活人权当死马医

昨天我在《老痴新药多争议》一文里提到了对FDA批准百健治疗老年痴呆症药物的浅见，说该机构在自己的专家委员会反对的情况下，违背了自己利大于弊的原则加速批准了百健的可以除去脑部Beta淀粉状斑块单抗药。我在文中还提到在该药被批准后，有两名委员辞职抗议。在我发文后，又有一名委员辞职，这个可以说是前所未有的，引起这么强的反弹就是因为FDA不仅无视自己的专家委员会的几乎全票反对(10票反对，1票不确定的)，还不顾自己利大于弊的原则，在有明确的脑水肿安全问题而效果不确定的情况下批准了该药，这么做不仅不尊重专家意见和证据，还对病人的健康极不负责。 

FDA为何会这么做呢？其中一个原因就是这个病已经不仅有十几年没有新药被批了，而且从来没有一个所谓的“治本”新药被批，在这种情况下，FDA考虑到病人的需要通常会酌情放宽一下标准，这个是可以理解的，可即使放宽，也不能在根本就没有确定是否有效的情况下去批准一个药呀，批准一个可能没有效果还有安全问题的药，不仅给病人和家属不切实际的希望，还加重他们的经济负担，让他们每年付5万6千美金去买一个有害无益的药，这根本就是不道德的欺诈行为。

谁也不知道FDA到底为何这么做，但根据一个民间叫做PublicCitizen的组织揭发FDA主管神经系统药物开发的官员Billy Dunn和百健的关系过于密切，说在他的指示下，FDA在评审时显得非常偏向百健，给人的感觉是像千方百计地帮他们一把让这个药能通过。不仅不顾专家组的意见，还完全无视FDA自己的统计师Tristan Massie博士的分析结果。我顺藤摸瓜去看了一下那个报告，下面是从FDA的报告中摘取的他的分析总结和大家分享一下。

首先他指出了报批的背景，他说：“两个三期临床试验因无效而提前终止（2019 年 3 月），当时两试验均已完成50%（因此从某种意义上说，加一起的信息总量相当于一项完整研究），根据中期试验汇总估计两项试验中任一剂量的成功几率均小于 20%。在无效的新闻发布公告和后续研究结束随访数据的收集后，申请方发现尽管结论无效，最终分析却显示高剂量组在两试验之一的结果是有统计学显著意义 (p=0.01) 的，而在另一个则没有 (p=0.83) ，于是他们要求和FDA讨论两项试验的最终数据。”

其次，他指出两个试验的结果相互矛盾，其中一个结果是阳性，一个结果是阴性，那个阳性的可能不是药效而是安慰剂组恶化更快引起的， 他说：“这两个试验的最终临床疗效数据可以用在很多层面都相互矛盾来总结。由于两个三期试验都因无效而终止，因此新药申请文件连一个按计划完全完成的三期试验结果都没有。事实上，几乎一半的人错过了第78周时间点的主要指标CDRSB的评估，最后得出的显着性不仅只在这一个点才有，而且在两个试验中只有一个(302 )如此，而另一个试验(301)的高剂量在同一时间在数值上甚至比安慰剂还差。在那个有显著性的 302 试验中的显著性（p = 0.01）实际上可以说是安慰剂引起的，因为在该试验安慰剂组的数据比301中观察到的更差。”

接着，他指出了在评估阿尔茨海默氏药物时为何要做两个临床试验而且两个的结果都要一致，他说：“至少要有两个结果阳性的试验才能确定阿尔茨海默氏症药物的测试成功是有原因的，当一个疾病的疗效评估指标不是那么硬时（比死亡率更具主观性和可变性），对结果的可重复性和足够的证据要求就更高。这个生物药许可证申请(BLA)的申报材料有两个同样设计较好的试验，结果却相互矛盾，一个(302)试验中的显著性（p = 0.01)，另一个(301)则不具备显着性（p=0.8252）。在零假设（无药物作用）下，两项研究中至少出现一个 I 类错误的几率为 0.0875。如果我们面前明明有两个试验的结果，却只拿一个满意的并假装它是唯一的一个，那么得出的结论就很可能有偏见和误导。”

跟下来，他指出申报者试图在301试验中去挑肥拣瘦来说其中高剂量在部分病人也有效是错误的，他说：“......., 在301试验中去选择和302相似的患者来分析是不合理的，因为这样不仅有选择偏差，还假设302是正确而301是错误的。任何选择用于分析的患者都需要适当的安慰剂对照，这是阿尔茨海默氏症的监管标准。就是说对301的资料不能只挑自己想要的。”。

再接下来，他还更深入地驳斥了申报者对结果的错误分析或者曲解，首先是说他们不该在事后才去定义并排出所谓的“快速恶化者”， 他说：“报批者试图用事后才定义的“快速恶化者”把301试验的结果置之不顾。快速恶化者是阿尔茨海默氏症现实的一部分，事后解决这些问题为时已晚。即使是有快速恶化的病人，特别是在疾病的早期阶段，如果药物效果很好的话，试验也不太可能会失败。而且302试验也同样可能是一个偶然的例外。事实上，301试验在18 个月时的 CDRSB 变化范围似乎与 ADNT 研究（Aduimerge_May 15-2014 数据）一致。 在301中高剂量的虽然异常值多一些，可它们与 ADNI 数据一致，这再次让人怀疑302试验的（阳性）结果是否有代表性。” 

在得出下面的结论前，还有几段用来描述更多的说明该药无效的分析，由于太细太深究不放进来了。最后他得出了申报者提供的资料不足以证明该药有效的结论，并作出了如果想确定是否有效还要再做一个三期试验的建议。

他说：“总之，把全部的数据放在一起看似乎不支持高剂量的疗效。做了两个试验，一个阳性，一个阴性，结果相互抵触。不仅如此，这两试验都没有做完，两者都因无效而提前终止。在终止前，用药组还因有ARIA需要对剂量做调整让部分病人提早揭盲（部分破坏了双盲）。亚组分析还表明药物在APOE-（非携带者）对淀粉样蛋白的正电子发射断层扫描（PET）影响更大，其结果与临床疗效指标正好相反。在高剂量组中，第78周和基线之间的临床指标的变化与小脑中的主要生物标志物Abeta的变化也没有相关。在302试验的看上去是阳性的分析中，生物标志物（A-beta?)和用来测量认知/功能的长期临床变化的指标CDESB的原始数据之间的相关性都是错误的 +/- 。由于这些原因，评估者认为没有有力的实质性证据表明该药有治疗效果或者使疾病延缓，如想进一步证明两个试验哪个的结果更可靠还需要再做一次（三期）试验。

这个结论和建议再清楚不过了吧，可是即使如此，FDA还是批准了这个药，那么积极，不仅不顾自己的专家委员会建议，还不顾自己的统计学家建议，更不尊重自己的利大于弊的批药原则，这到底是为什么呢？死马当活马医？除了Billy Dunn和FDA的临时署长Janet Woodcock大概没有谁知道，而这两个人都有不负责的历史，两者都参与了另外一个有同样争议的治疗杜氏肌营养不良症的一个药物的批准，和百健这个药一样，那一个药也是只对所谓的替代标识物（surrogate markers）有效，对临床症状无效，不仅如此，还观察到了明显的毒性。

用的方法都是所谓的加速批准(accelerated approval)，这种批准让药厂不管有无效果都一边买药，一边补做三期试验，给做试验的时间是九年。九年下来，若无效果，收回批准。到时，药厂不仅钱都赚到差不多了，专利也没有多少了，他们还会care吗？不会的。

而病人呢？不仅没有医好，弄不好还弄得人财两空了。这不是死马当活马医，这是活人当死马医，让这样的人管FDA真是广大病人的不幸。

https://www.fda.gov/media/143502/download ( 统计部分的总结在253面)