可治变种新单抗

昨天看见两篇关于新冠抗体的新文章可以说是好消息，第一篇是说礼来公司(Eli Lilly)从新冠病人免疫细胞里分离出的单克隆抗体对好几个新馆变种仍然有效；另外一篇讲的是新冠病人在康复后一年血液里仍有抗新冠病毒的抗体，这两篇文章说明新冠病毒感染后不仅可以产生的能够对付多种变种的中和抗体，而且这种免疫力还会持续存在，至少在一年时间。 如果感染可以让人产生这么既强效广谱又持久的免疫的话，那么新冠疫苗也有可能。 

人体在感染病毒或接种疫苗后，里面的病毒蛋白因为不是自身的成分，会马上被免疫系统识别为外来抗原，这些抗原可以刺激免疫系统的B细胞让其产生抗体，产生的抗体种类取决于抗原上有多少个所谓的表位（epitope)。

抗体和抗原表位是一对一的，每一个表位都可以刺激一个B细胞产生相应的抗体，若把编码这种抗体的基因从B细胞中分离（克隆）出来，就可用基因工程的办法进行批量生产来自同一克隆的一模一样的单克隆抗体。

新冠病毒的刺突蛋白就是一个抗原，它上面有很多不同的表位，它在体内能够刺激很多免疫细胞，产生针对不同表位的多种抗体，每一种都是一个单克隆抗体，没有被分离时，这些抗体就是很多不同单克隆抗体的混合物，也称多克隆抗体。在感染和疫苗后人体产生的都是没有经过分离的多克隆抗体。

单克隆抗体有很好的专一性，只和同一表位结合，除了专一性外，单抗若想成为治疗性抗体还有两个必要条件，第一就是能够和病毒的感染人体细胞或致病的关键部位结合，防止病毒进入细胞得以复制，这个部位就是所谓的受体结合域或位点（receptor binding domain, RBD)，第二就是对相应的表位必须有很大的亲和力。根据这些要求，一些制药公司从病人B细胞中分离出来的对刺突蛋白能和细胞受体结合的关键部位亲和力极高的单克隆抗体，研发了治疗性单抗。最早得到批准的是用于川普身上的那个《御用抗体鸡尾酒》的两个单抗抗体。

这些单抗虽然效果较好，可对狡猾的新冠病毒变种却减效或失效，原因就是刺突蛋白上的与其结合的表位中的关键氨基酸已经发生了突变。除了这个抗体外，其它有几个治疗性抗体也有类似问题，其中有礼来的一个被FDA吊销批复的治疗性单抗。

针对这一问题，礼来公司从病人的血液中克隆出了一系列新的抗体，经过筛选，发现了其中一个有治疗潜力并对变种有效的单抗(LY-CoV1404)，这个抗体和再生原公司的御用抗体虽然都是针对刺突蛋白关键部位甚至是包括N439和N501两个易发突变的同一区段，但LY-CoV1404仍然能够和有N439和N501以及很多其它位点突变的变种结合，说明它结合的表位或者方式可能不同，不会受突变的影响。

再生原那抗体所对的表位或结合位点容易突变，已经在好几个主要变种中出现，礼来单抗的表位或结合位点则比较稳定，不容易发生突变，在目前流行的英国，南非，巴西和美国本土的一些变种中都没有突变，因此对这些变种都保持着和原来毒株的同样亲和力和中和力，这就决定着这种单抗对这些变种依然有效。

晶体结构成像显示御用抗体(REGN10987)以及礼来新抗体(LY-CoV1404)都可和新冠刺突蛋白上关键受体结合部位（receptor binding domain，RBD）结合，但结合位点却不完全相同，因而影响其对变种的有效性。

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.442182v1.full.pdf

目前对印度变种虽然还没有资料，但印度主要变种B.1.617在刺突蛋白上发生的两个关键突变即L452R和E484Q都存在在其它被测的变种中，这显示礼来这个新抗体对该变种也可能仍然有效。

除了礼来公司的这个单抗外，该文还提到了一两个其它单抗对这些变种也有很好的效果。这也就是新冠病人和疫苗接种者血清对各变种仍然有效的原因，这些人的血清中有针对刺突蛋白的多克隆抗体，其中除了含有上述这些单克隆抗体外，还可能含有其它仍未分的有效的单抗。

这就意味着原来被非变种新冠感染病人的康复血清中存在着针对变种的抗体，由于疫苗也可能能刺激人体产生同样或者类似的抗体，在变种肆意流行的情况下，这一发现给疫苗带来了希望。 

另外一篇文谈到的是新冠病人在康复一年后血液里仍可检出抗体，此前有研究显示病人血液中的抗体至少可以存在半年到八个月，这些研究表明，在康复的不同时期都可以测出抗体，这是一个好的消息，说明对新冠的免疫持续时间比较长。如果有康复更久的病人的话，检测可能会发现新冠抗体会存在更长时间。

中国有人在被萨斯病毒感染康复后12年的病人血清里查到了抗萨斯病毒的抗体，由于新冠病毒和萨斯类似，对萨斯的长效免疫也有可能会在发生在新冠上。除了这些抗体外，以前还有研究显示新冠病人体内还有能够有可能更长期存在的记忆B细胞，这些细胞已经认识病毒的刺突蛋白，一旦病毒入侵，马上可以产生大量的抗体，用以防止感染(新冠免疫力持久)。

研究者认为接种疫苗后免疫力持续的时间可能会更长，即使是一年也不错了，因为那样，一年后如果有需要，再来一针也就像打流感疫苗一样。有人抱怨说那以后要不停地打疫苗了，即使那样，又有什么呢？总比生病住院要在短时间里打多次针，甚至挂上10几天的吊针输液要好吧，就算那样，还不一定每个人都能活着进去，活着出来呢。不然，印度现在也不会出现到处是野火焚尸的局面。