新疫苗其实不新

提到mRNA疫苗，不少人说这是一个新技术。是的，作为疫苗用，mRNA疫苗是全新的，划时代的，可是对mRNA疫苗的研究已经有很长的历史了。

最早可以追溯到三十年前的体外的转染（transfection）实验。当时已经有不少人用一种脂质粒技术吧DNA包在脂质粒里，让它能够进入细胞内，并借细胞内的转录和翻译机制表达成相应的蛋白用以研究该蛋白的功能。

加州索尔克研究所的科学家将这个技术用在mRNA上，他们不仅成功地用用此技术将mRNA转染了细胞，还发现用mRNA比DNA的转染率更大，更广，不仅能转染以前人们用来做DNA感染试验的少数细胞株，还能用来转染包括直接从人和动物身上起出来的细胞，这一发现发表在PNAS即美国科学院院志上。

在文章结尾时，作者们这么说：“RNA / lipofectin方法可用于将RNA直接引入整个组织和胚胎中（R.W.M.，C。Holt和I.M.V.，未发表的结果），从而让脂质体介导的mRNA转染成为日益增长的真核基因递送技术的一个选项，这种选项基于使用RNA作为药物的概念。（The RNA/lipofectin method can be used to directly introduce RNA into whole tissues and embryos (R.W.M., C. Holt, and I.M.V., unpublished results), raising the possibility that liposome-mediated mRNA transfection might offer yet another option in the growing technology of eukaryotic gene delivery, one based on the concept of using RNA as a drug.）” 可以说，这一发现为后来的mRNA作为疫苗和药物的的开发和应用打下了基础。

其实在此之前就有人用显微注射的方法将兔血红蛋白mRNA和脑心肌炎病毒的RNA直接打入为非洲爪蟾卵母细胞，发现注射进出的mRNA可以按其中的编码表达相应的蛋白质。当然，即使没有这些实验，人们也知道，外来病毒mRNA进入动物或者人体细胞后可以借用人体细胞内的翻译机制表达为蛋白，就是说这项技术是非常原始的，在还没有人之前就已经开始了，不仅如此，在那个时候，病毒的mRNA已经可以刺激动物的免疫系统产生抗体了，所以说mRNA疫苗虽然是新东西，但是病毒的mRNA进入动物或人体并引起免疫反应已经在人们有意识和无意识中进行着，从远古的时代一直到现在，不少病毒都在人们不情愿的情况下接种着这类疫苗。

我们现在用的mRNA疫苗只是将这一过程人工化和工业化，和自然感染相比，人们可以在能够控制的条件下生产出更多更好更安全的疫苗。mRNA疫苗能够成功得益于在过去三十几年特别是近十几年在三大方面的改进，第一就是在纯化方面的进步大大提高了mRNA的纯度，降低了其中能够阻止mRNA翻译的双链RNA，第二对某些碱基的人工改造，降低mRNA对免疫系统的非特异性刺激作用，第三用脂质粒技术的改进，让mRNA进入体内受到保护，让更多完整的mRNA能够不被细胞外的RNA酶降解更易进入细胞。

这三方面的进步都让mRNA进入细胞和翻译的效率提高，能够产生更多的蛋白，同时也减少了因对免疫系统的非特异性刺激作用所致的不良反应。这些技术的发展和成熟让mRNA疫苗规模化生产和应用以及在人身上的应用成为可能。

实际上在新冠流行之前，就有不少疫苗在临床上进行测试了，其中有一些已经显示了很好的前景，只是因为这些传染病的发病很低，这些疫苗还没有机会进行或者完成必要的三期试验，尽管如此，mRNA作为疫苗的技术已经基本成熟，可以说当时是处在万事俱备只欠东风的时刻，而新冠的到来，给mRNA疫苗带来了“东风”，尽管把瘟疫比喻为东风有点欠当，但实际上就是如此。

新冠不仅催生了mRNA疫苗，还让其充分展现了其优势，比起其它疫苗来，mRNA疫苗在设计和生产上都要简单快速，一旦有了相应mRNA的序列，很快就能设计出众多的候选疫苗，而这些东西又能很快地在体外不需要细胞的环境下生产和纯化，为进一步的体外体内测试提供既好又足够的材料。

由于这个，在新冠基因序列公布后第七周，莫当那就拿到了可以做动物和人体实验的mRNA候选疫苗，如此同时德国的BioNTech也拿到了，后者和辉瑞合作，不仅迎头赶上了莫当那，还第一个成功地完成测试，第一个被FDA批准为紧急用药，前后就一年左右的时间，之前史上研发最快的疫苗用了四年时间，这个快了三年。

当然这么快的另外一个更主要的原因是这次疫情凶猛，让疫苗能及时得到测试，由于人群的感染机会很高，以前需要几年才能完成的三期试验，现在有几个月就可以完成了，此外政府也大力支持和配合，在不影响质量的前提下，加快了审批，这些都让疫苗能够在很短的时间内得以完成测试和批准使用，可见，mRNA疫苗非常适合用于防控新冠这样的疫情。

后来的测试和使用发现，mRNA疫苗不仅比传统的疫苗研发更快，而且效果更好，在所有的疫苗中不仅产生的抗体属最高，保护率也是最大的，完成两针接种后，血液中抗体的浓度比感染新冠后还要高好几倍，对感染，重症和死亡的保护率都在90%以上，是所有疫苗中最高的。

在安全性方面也丝毫不差，尽管在接种时的疫苗反应强一些，并在一些人中可以引起过敏反应外，但这些都是可以忍受或者及时救治的，和另外一类较新的疫苗腺病毒疫苗比，mRNA疫苗更为安全，不会引起免疫性血栓症。

mRNA疫苗比较安全的原因是因为它的生产工序比较简单直接，既没有病毒成分，也不经过时间较长的细胞培养和分离，不容易出现杂质或者污染，由于其中没有什么养分，估计细菌也不会生长，低温的保存主要是为了防止mRNA降解。

更主要的是mRNA是经过稍微修饰的自然物质，在体内的功能和代谢都比较清楚。比起DNA疫苗，mRNA不用进入细胞核，同时不仅不带反转录的酶，也没有和反转录酶结合进而被反转录的信号，所以，不存在和DNA融合和嵌入基因库的风险。

而且mRNA在细胞内存在的时间非常短，在细胞内的半衰期在10小时左右，转录成蛋白以后，很快就会被降解和清除，这个过程和人体本身的mRNA并没有什么本质的区别。没进细胞的那些被降解和清除更快，因为体内到处都是能够降解RNA的酶，即使没有酶的参入，mRNA也很不稳定，不管是在体内还是体外I，它都比蛋白更不稳定，这也是mRNA疫苗一定要在极低温保存的原因。

总之，mRNA疫苗虽然是新的，但mRNA一直都伴随着生命存在着，比人类还要古老，自有人类来，就有病毒的mRNA经常出入人体，即使没有mRNA疫苗，病毒mRNA都一直在通过翻译的蛋白质引起人体的免疫反应，是一种有“毒”的天然“疫苗”，毒是因为它能致病甚至死亡。

今天的mRNA疫苗只是根据同样的原理，把病毒mRNA人工化，规模化和去“毒”化，就像其它疫苗一样，都是利用病毒本身的物质进行人工无害或者无毒化处理后，再打入人体，虽然是人工的，但基本上与天然无别，在细胞内完成任务后，和病毒mRNA一样被降解和排除掉。

和其它疫苗一样，这个过程也是经过长期发展和完善的，从人们第一次做mRNA传染细胞到现在已经有三十多年了，中间不知道经过多少人的努力才有今天的突破，和任何其它重大科研突破一样来之不易，mRNA疫苗的应用，不仅会为控制新冠，还会继续为控制其它的传染病作出贡献，这一点是无疑的，原因就是它使用的是人体本来就有的原理，不仅如此，mRNA疫苗引起的免疫反应比病毒还要强，所以在控制传染病上它的前景无限。

除了传染病外，不少人还在研发癌症疫苗，这个估计不会那么容易，原因就是癌症免疫比传染病的免疫不仅要复杂，还要弱很多。很多病毒已经有天然免疫，只要人工化规模化去毒化就行了。癌症则不同，癌症基本上没有免疫，有也不那么有效。用康复血清可以防治传染病，用癌症病人的血清估计不行就是一个证明，所以即使有mRNA疫苗这个新技术，做出有效的癌症疫苗也不是那么简单。