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陰性設計試疫苗 - sorry，本文有點長，為看官們的方便，將全文按藍字小標題分為幾個部分，看時各取所需
城內外大牛批國藥疫苗鬧笑話
幾天前，中國國藥報批WHO疫苗資料在網上一被公布，就引起了不少的評論，褒貶不一，貶的為多，其中被用來貶的最多的是巴林的療效資料。列幾例如下：
FZZ：“國藥集團（北京）報給世界衛生組織的數據說疫苗保護效力78.4%。他們是怎麽把秘魯試驗33%保護效力與其他友好國家的數據“整合”成這個結果的？以巴林為例，說國藥疫苗實際使用效果有效性高達90%。但是其對照組感染人數居然高於沒感染的，感染率超過50%。這個修剪數據的活做得太粗糙了。”
TMS:“巴林實際感染比例10%，這個對照組明顯有問題。也就是說巴林打疫苗的感染率是11.4%，打了疫苗比巴林全國的感染率10.9%還高。”
A－who: “ 查了一下統計數據， 日感染人數最高不超過每百萬人900， 平均低於400. 如果實驗天數100天， 那麽總感染人數不超過萬分之500（5%）。也就是說， 對照組未感染人數如果是3000人， 感染人數不超過150人， 打破天200人。”
KC：“ 感覺這是給每個臨床試驗的對象直接注射了病毒，沒打疫苗的感染率都超過一半了。”
LKR：“ 真是搞笑的數據，對照組的感染人數竟然比未感染人數還多，巴林是不是沒疫苗的話全國50%的人口都感染了”
一看這些評論，我突然想起了一句老話，那就是無知者無畏。為什麽這麽說呢？原來，這些人根本就不知道國藥在巴林的所采用的那個叫做test negative design的試驗設計。
班門弄斧鬥膽給大牛們講講Test negative design
這種設計是流行病學上的一種很普通的設計，叫病例對照試驗（case control study）。它的基本原理就是選擇一段時間內有同樣或者類似症狀譬如呼吸道感染的人，把其中的實驗室診斷為陽性的（test positive）作為病例（cases），陰性的（test negative）作為對照（controls），兩者在數目上最好要相同，在個人和臨床特征譬如年齡，性別，臨床表現方麵也要相同或盡量相似。選好後再計算病例和對照組中接種和未接種疫苗的比例，並據此得出疫苗的保護率（見下圖）。
由於這些參與者是從有症狀者中挑選的，所以陽性率特別是對照組的就會非常高，至於多高，要看當時疫情的嚴重程度，疫情重時達到國藥在巴林得到的那個數字一點都不足為奇。
有人喜歡帶著批判的態度去看東西我理解，我也會這樣，可是科學的東西要客觀，批評前自己一定要搞懂，自己不懂反而說人家錯了不僅可笑，還誤導。
雖然這種設計在真正的隨機雙盲安慰劑對照試驗中不會用到，但卻是評價疫苗特別是流感疫苗現場使用效果的一個常用方法。它的好處就是不用搞大型臨床試驗，費時費力費錢去跟蹤幾萬參試者，而是守株待兔，在醫院等著病人的出現或者直接在數據庫裏按事先預定的標準選參試者，然後按實驗室檢查確診的資料把他們分成病例（陽性）和對照（陰性）兩組，再根據接種疫苗如否算出保護率就是了。嚴格地講，它不是一個臨床試驗，而是流行病學調查，現在時髦的說法是real world study。
雖然很多人沒有見過，但這種設計卻是專門為評估疫苗效果而建立並常用來評價流感疫苗效果的一種方法。它直奔潛在病人，在操作時比較簡單，適合於資源比較有限的小國家或者公司。缺點就是不是嚴格的臨床設計，在申報時如果隻有這樣的資料不知主管部門會不會批。
卡塔爾現場資料顯示輝瑞疫苗可抗英國和南非病毒變種
這種方法在新冠疫苗的測試中也許是第一次，但絕非唯一的一次。就在幾天前的《新英格蘭醫學雜誌》上就有一篇文章報道裏輝瑞疫苗在卡塔爾的現場應用中對英國和南非變種的效果，采用的就是同樣的設計。
具體是怎麽做的呢？很簡單。研究者在國家新冠資料庫裏找了一定數量的實驗室確診的新冠陽性病例（cases），在隻打一針（after one dose)和完成接種（≥14 days after second dose）後分別找到了18967和16404陽性的病人，然後他們在同一資料庫中找到年齡，性別和檢測原因相同的等數目的檢測結果為陰性的病人作為對照（controls）。 配齊等量的病例和對照後，再揭盲計算病例和對照組中接種和未接種疫苗的比例。
對英國變種B.1.1.7，在一針後的18967人陽性病例中，892是接種者，18,075是非接種者，危險度即接種者和非接種者感染或陽性率之比是4.9%，在同樣數目的陰性對照中，1241是接種者，17,726 是非接種者，危險度是7%，那麽疫苗有效或者保護率是1-4.9%/7%X100=30%。
完成兩針接種14天後的16404陽性病例中，50人是接種者，16,354屬非接種者，危險度為0.3%，在同樣數目的陰性對照中，465是接種者，15,939 是非接種者，危險度是2.9%，那麽疫苗有效或者保護率是1-0.3%/2.9%X100=89.7%。
按同樣的方法，算出對南非變種B.1.351的保護率在打了一針和兩針後分別為16.9%和75.0%。
對B.1.1.7和B.1.351變種引起的重症（嚴重，病危和死亡）的保護率在一針後分別為54.1%和0%，二針後皆為100%，所有的變種引起的重症的保護率在一針和二針後分別為39.4%和97.4%。
除了用這個設計外，研究人員還用了分析疫苗現場效果時更為常用的另外一種流行病學方法，即隊列研究的設計（cohort study design），這個設計是對疫苗接種者和未接種者中新冠陽性感染率比較分析了，在這篇文章裏，他們用新冠抗體陰性確定未接種者，用這個方法他們發現輝瑞疫苗對B.1.1.7和B.1.351變種的有效性分別為87.0％和72.1％，證實了病例對照分析的結果。
看了這個報告，總的感覺是輝瑞疫苗在變種盛行的卡塔爾的現場使用效果雖然沒有其它國家或者地區報道的好，但也相當不錯了，對新冠感染特別是南非變種（B.1.351）感染的保護率雖然有點差強人意，但是對英國和南非兩種變種所引起的重症的保護率都接近或高達100%，再次說明該疫苗是經得起現場考驗的，即使是很可怕的南非變種，多數時候也未能躲過疫苗，即使躲過，也不能感染者中引起重症或死亡。
就算是對南非變種感染的保護率，雖然不到一般情況下的90%，也高達75%，這不僅相當於很多其它類疫苗對非變種病毒感染的保護率，還遠遠高於同一期NEJM上麵報道的重組亞單位疫苗對南非變種感染的50－60%的保護率，效果真是可圈可點。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104974
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103055
在這個報道出來的前後，另外一篇文報道克利夫蘭醫院現場觀察到的輝瑞和莫當那mRNA疫苗效果更為客觀，克利夫蘭醫院的研究人員對其係統內的47,000醫護人員&在1月1日至4月13日之間入院的4,300例住院新冠患者接種疫苗和感染新冠的關係進行了調查分析。
在感染新冠的1,991醫護人員中，99.7% 是未完成接種疫苗的，隻有0.3%是完成接種的。
在4,300住院的新冠患者中，99.75％的人沒有完成疫苗接種的，不到0.3%是完成接種的。
就是說不管是醫護人員染病，還是普通人染病後住院，完成接種疫苗的人都極少，約0.3%左右。
報道說疫苗的保護率是96%，這個數字比上麵來自馬耳他的數字甚至以前CDC報道的90%現場保護率都要好，進一步說明mRNA疫苗是非常有效的。
滅活疫苗的效果不穩定 - 時好時壞
從目前所報道的資料看，mRNA疫苗的效果是非常好的，與之相比，滅活疫苗和腺病毒疫苗的效果時好時差，好的可以和mRNA疫苗媲美，譬如上麵提到的國藥在巴林的資料，以及才見到的一個來自印尼對科興疫苗的報道，印尼衛生部長布迪·古納迪·薩迪金說該疫苗對感染，住院和重症都有很好的保護率，在對首都雅加達的25,374名衛生工作者在完成兩針接種後進行了28天的跟蹤調查，發現該疫苗可以在7天之內即對死亡和住院分別有100％和96%的保護率，對感染的保護率是94%。
在滅活和mRNA疫苗之間，可以說mRNA疫苗已經久經考驗，不管是臨床還是現場的報道重複性都很好，相比之下，除了來自巴林和印尼的現場資料顯示滅活疫苗與mRNA疫苗不相上下外，來自其它國家或地區的多數資料似乎沒有那麽好。
最讓人擔心的是最近來自印度洋群島塞舌爾的資料，據說那裏接種工作做得很好，是全球接種率數一數二的國家，其中60%左右是國藥的疫苗，可是最近卻迎來了新一波的疫情，不僅如此，相當多的一部分病人還是已經完成了接種的，聽上去疫苗似乎沒有效果。
一時間，不少媒體開始質疑國藥疫苗的有效性，不過昨天看到該國主管衛生的官員說relax，問題沒有那麽嚴重，好像是接種疫苗的病例比例沒有以前說的那麽高，不僅如此，重症的病人中接種疫苗的更少，死的更是沒有，似乎是說疫苗還是有效的。不過，到底如何，隻有等所有的資料都公開了才知道，據說譚書記領導下的WHO在調查這件事。
不管塞舌爾發生了什麽，都需要更多的資料才能看出廣泛地接種疫苗是否能夠有效地建立群體免疫，遏製疫情。
印度的两个变种中B.1.617最多，也是人们最关注的。在4月5日左右已经在美国出现，自那以后很少见报道，到现在还没有形成气候，在CDC关注的变种中属最低级即 variants of interest，还不是variants of concern，更不是variants of high consequence。
现有疫苗是否对这个变种有效也是大家关注的一个问题，因为变种较新，而且大流行只局限于印度，目前还没有比较全面的评价疫苗效果的临床测试或者现场得到的流行病学资料。目前只有实验室用接种了几种疫苗血清能否中和该变种的资料。
最早是来自印度的两个试验报道，一个说印度自己的接种灭活疫苗和印度产的AZ疫苗的人都血清能够中和该变种。一个说也能中和，但对该变种的中和能力有一点下降。
近几天Emory大学的一个研究组报道了他们用mRNA疫苗接种者血清作的中和试验，结果也显示中和能力下降了一些，但血清中的抗体仍足以中和该变种。
除了这些人外，辉瑞的合作伙伴BioNTech的CEO在接受中国媒体采访的时候说他们有资料显示他们的疫苗对所有的变种都有效，估计他们也有自己的内部资料。
欧洲药管局（EMA）管疫苗部署的头头Marco Cavaleri说：“至少mRNA疫苗能够中和这种变种，在程度上至少能保证提供足够的保护，这一数据似乎令人放心。”
"The data seems to be rather reassuring on the fact that at least the messenger RNA vaccines will be able to neutralise this variant, at least to an extent that will guarantee sufficient protection," Marco Cavaleri,
上面提到的这些资料和南非变种刚出来时的一些资料差不多，当时人们也发现中和能力下降了，但还是能够完全中和。这个听上去似乎是自相矛盾，实际上并不是那样，中和能力降低说明要中和同样数目的病毒需要的抗体量多一些，能够中和说明血清中的抗体量还足够高，即使需要更多的抗体，血液里扔有那么多。就像是通货膨胀了，美元的购买能力下降了，但是你如果你有足够大的经济能力，依然可以照样消费。
上面提到过临床和现场资料目前还欠缺，来自印度的一个报道说有30几个医护人员接种了印度产AZ疫苗后仍被感染，但症状都很轻，根据这个很难下结论，最可能的情形是有所谓的breakthrough，就是说不是100%的，但还是有可能有保护，特别是保护接种者不发展到重症。
理论上，这个突变并不是那么可怕，因为虽然说是双重突变，但这些变异在其它变种中也见过，其中一个和南非变种中在同一个位点，另外一个以前在加州变种中出现过，从目前的资料看来，mRNA疫苗对南非和加州变种都还比较有效，估计对印度变种也会如此，其它的疫苗就难说了。