阿尔茨海默新药

阿尔茨海默病，是根据最初发现和描述这个疾病的Alzheimer医生命名的，他在给一个死于有失忆和其它认知障碍的精神症状的女病人的大脑做病理检查的时候发现她的脑部有很多结壮病灶和一些纷乱的纤维束，这些就是现在病理学上称为“淀粉斑块”和“神经元纤维缠结”的病变，除了这两个主要病例特征外，还有一个主要特征就是脑萎缩，后者主要是因为脑部的神经细胞死亡和丧失造成的。

正常人的脑部，大脑皮层及其它部位不仅有一定数量的神经细胞，而且它们通过各自发出的分枝相连，以保证认知和其它功能的正常进行，一旦有阿尔茨海默病，就会有上述这些病变的出现，它们不仅让脑部没有原来那么多细胞去执行认知功能，还因为“淀粉斑块”和“神经元纤维缠结”的出现阻碍了细胞间的信号的正常传递，由于这些病变一旦出现不仅不可逆转还不断恶化，病人的认知功能也会随着年龄的增加而变重，由轻度的失忆，反应迟缓，慢慢发展到完全失忆，不能独立思考，没有判断能力，让生活不能自理。

阿尔茨海默病是一种老年病，一般会出现在65岁以后，发病率会随着年龄的增加而增加，65岁时在5%左右，在此和80岁之间，每年以0.5%速度递增，80岁以后则更为快速，每年增加3%，到90岁时，发病率在美加是60%，欧洲是大概55%，亚洲人发病率在各个年龄段都比美加要低5%左右。

和很多慢性神经变性病一样，阿尔茨海默没有什么特效药可以让病人的病变减慢，更不用说治愈了，现在用于阿尔茨海默治疗的药主要是对症下药，其中一类比较常用的药是胆碱酯酶抑制剂，这类药主要用于轻中度病人，可以稍微减轻一些失忆和思维的症状，原理可能和它们能延缓脑部的胆碱的降解，而胆碱可能对维持正常记忆等认知功能有益，它的量在失忆症病人可能有所下降。

这类药和其它药没有长期效果，就是说它们不能延缓脑部的病变，只能治标，不能治本，就像类风湿关节炎病人用的一般镇痛药一样，虽然可以减轻疼痛，但不能延缓炎症对关节的破坏，时间久了，和没有治疗差不多，这种状况到人们发现了所谓的“改变疾病“的抗炎药后才得到改变，这类药不仅能够让病人的疼痛减轻，还能够让延缓病变。治疗阿尔茨海默病现在还没有这种“改变疾病“的药物。

为什么会这样呢？这是因为脑部的神经细胞是终极分化的细胞，就像成人的牙齿一样，一旦掉一个就不可能再生了。此外，神经细胞死亡的原因和方式现在也不全清楚，不知道原因就很难设计和制造有效的药。除了细胞死亡外，人们虽然相信“淀粉斑块”对脑部信号的传递是个障碍，除掉这些斑块就可以“改变疾病”，但到目前为止能化解斑块的很多试验药物在临床试验中都以失败告终，只有波士顿的一家公司的一个药可能在某些病人中有些效果，据说现在正由FDA审批，即使批了，效果可能会一般，而且长期效果和安全性还待进一步研究。除了这个药外，整体来看，对阿尔茨海默病药物的研究是投入大，回报少，因此不少公司都放弃了这方面的研究。想想那么大的潜在市场，这些公司不得不放弃是多么的无奈。

就在这个时候，中国SFDA有条件的批准了一个治疗阿尔茨海默病的新药，该药叫甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号GV—971），是海洋褐藻提取物，据说该药的发现是受了吃海带的人比较少患老年痴呆的启发，其作用原理可能在于改变肠道菌群，抑制那些能够引起脑部炎症的细菌生长。该药将被用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，据说在临床三期试验中和安慰剂比较能够更好地改善患者认知功能。条件是该公司对该药的安全性在更大规模的病人中进行观察。这药被审批对药界来讲就像是一个晴天霹雳，一些人受到鼓舞，更多的人持怀疑和观望的态度。

很多从事药研工作的人都知道一个比较出名的网红小娄（Derek Lowe博士），这个人据说是一个搞化学出身的，但跟读他的人可能知道他的生物学知识也不差，至少基本知识不差，而且他的网红不是靠吹牛得来的，他的博不仅很客观，而且对背景都有很好的掌握，这次他对这个药的评价还看了些中文的网站，是不是有同事帮忙就不得而知了。

他在关于这个药的文中有两个质疑，第一就是这个药在临床二期的时候并没有比安慰剂更好的效果。在这种情况下一般人是不会继续进行试验的，而这个公司却不仅进行，还搞了一个更大的试验。

第二就是在三期的时候，这个药和安慰剂都有效，而且见效很快，用后四周就明显改善一个叫做（ADAS-Cog12，见下图）的指标，只不过药物比安慰剂改善的更多，但在其后的20周内一直没有进一步的改善，虽然还是比安慰剂组要好，但后者也稳定，奇怪的是在24周至36周之间，两组之间的差别突然变大，原因是安慰剂组的人突然大幅度恶化，原因不详。另外他还引用了一些搞肠道菌群研究的专家的话说该药研究组的一些资料和他们所了解的有很大的出入。

此外，小娄还指出该公司以前曾经因为促销一个从真菌中提取的一种药，夸大其词地说那药能治疗癌症被处分过，这样的公司在西方是很难有信誉的，在中国居然能够搞出一个更大的药，并且很快得到SFDA的审批，让人不得不刮目相看。（小娄文链接https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/11/05/more-unfortunately-on-the-chinese-alzheimers-drug-approval）

除了小娄外，中文媒体也陆续对该药的基础研究组的关键论文进行了分析，该文指出该药能够改变小鼠的肠道菌群，从而降低有致病病群引起的脑部炎症，根据分析结果这些人指控该文有造假嫌疑，并且有图有真相，其中最明显的就是一图两用。（国内一篇质疑文链接：https://finance.sina.cn/consume/bgt/2019-11-08/detail-iicezzrr8034411.d.html?cre=tianyi&mod=wpage&loc=2&r=32&rfunc=6&tj=none&tr=32）

这个事件似乎还在延续，照这样发展下去，不久在Retraction Watch上看见有关这文的消息也是有可能的。就我知道，肠道菌群这个东西不仅很复杂，而且小鼠和人的肠道菌群也完全不一样，就是说即使在小鼠里能够改变菌群，防止脑部炎症的东西，在人也不一定行，反之亦然，我这么说你可以慷概地解释为即使在小鼠里的工作有水分，在人的也可能是干货。

但是，不是每个人都是这样看问题的，就是说如果这个基础研究论文有问题的话，临床试验是不是可靠也会遭到很多人的怀疑，尽管临床试验应该是双盲的，这个公司也自称如此，但是在国内体制下到底是不是如此还得拭目以待。

说是这么说，我还是主张暂时给他们the benefit of the doubt。希望SFDA在今后不仅要安全性资料，更要进一步的疗效资料。我衷心希望他们能够重复，不仅在中国能重复，还能走出中国，走向世界，来到美国，等我患了老年痴呆的时候，能够用上美国的FDA批准的该药了，在此之前，我只抱着观望的态度，看它是彩虹还是肥皂泡！

ADAS-Cog12 （阿尔茨海默氏病认知功能量表）: 是一个对认知功能的综合打分，其中包括：对单词的记忆，识别事物和手指，遵命，画看见过的记下的形状，给人发信，定向，识字，语言能力，理解能力，找词，能否记住测试的指南，等。

偷张肥皂泡的图来用用!