谈交替接入模型

科学的发展是建立在不断地提出假设和印证该假设的循环的基础上的。每一个科学实验都是以一个假设开始，一个印证的阶段性结束，说是阶段性结束是因为即使提出的假设被印证了，也不代表问题得到了完全的解决。相反，解决了一个问题往往会带来更多的问题，这些更多的问题，就需要更多的实验去解决，就是说为提出更多的假设和印证提供了基础。

在这个反复循环的过程中，有时会有比较重大甚至突破性的发现，有些发现是实质性的，在这种情况下，一些人就会提出一个模型来帮助他人理解自己的研究成果，就是说将一个本来抽象的东西具体化。

实际上这种模型往往带有相当大的猜测性，因此模型既是一个结论也是一种假设，能否成立要经过时间的考验。经得起时间考验的模型会被人采纳并被当作经典传承，而经不起时间考验的那些会被忽视，遗忘或者推翻。这就是虽然有很多模型，但最后却极少被人们广泛承认或引用的原因。

在近代生物学史上最有名的模型可能就是英国人华生和克里克一起提出的DNA双螺旋模型，这个模型从1953年被提出到现在一直被人们应用着，这个模型对DNA的三维结构，碱基配对及复制都预测的很准，这也是其能经过时间的考验的原因。

除了这个模型外，还有很多其它的生物学模型，近来在城里大家常常就大阎对小颜的质疑时提到一个比较有名的“交替接入”模型。尽管有人说自己第一次提出这个，实际上并非如此。

这个模型很早的时候就有人提出了，最先的时候是由P Michell在1957和Jardetzky在1966年就提出的，根据这个模型，一个通道或者转运体的蛋白质可以改变其三级结构，采取不同的构象，让其开口可以朝外并暴露一个让货物能乘坐的位点以便装货，然后变换构象，让其开口朝内以便卸货。想想道理其实很简单，但是提出这个不是凭想象就够了的，要用大量的实验数据证明这些构象在细胞里真正地存在着。

最早印证这个模型的是那些研究“LacY”的转运质子和乳糖的转运体的人。LacY转运体可以顺着质子的浓度梯度将乳糖在细胞膜之间转运，转移的方向取决于质子的膜内外的浓度差，这种转运的还有一个关键就是让糖必须经过这个转运体才能进出，而不是随便“漏”出来，以便于细菌对糖供和消耗的调节。

由于是最早被研究的，LacY常成了人们用来研究糖转运体的一个惯用平台，所以也是研究最广泛，认识最深刻的。很多关于单糖转运的研究技术和模型都是在LacY上先搞出来的，技术包括半胱氨酸突变扫描技术，就是被城里某些人称为“野路子”的那个方法，和近年来被广泛使用的蛋白晶体学技术，模型就是“交替接入”模型，它包括朝内和朝外开的两个关键构象 ，这就是有人称的喇叭口模型，最先用于糖转运体也是根据对这个糖载体的研究成果提出的。

后来人们用不同的糖载体印证了这个模型，包括大阎和小颜都在此基础上为不同的糖转运体提出了自己的模型，虽然两人都可以声称为自己所研究的那个糖转运体提出了新模型，但万变不离其宗，都不能声称自己第一次提出了适用于其它葡萄糖或单糖转运体的代表性模型，如果那样要么是不了解这方面的历史，要么就是不顾历史事实。

如果不信，看看人家是如何说的：通常认为控制各种分子流入和流出细胞的膜转运蛋白通过50多年前提出的共同“交替进入”模型进行操作（Jardetzky，1966; Mitchell，1957）。 根据该模型，转运蛋白经历结构转变，其交替地将底物结合位点暴露于膜的任一侧。晶体学通过捕获多种不同构象的转运蛋白快照，包括向外开放和向内开放的构象，其中底物结合位点可分别进入细胞外和细胞内区域，从而为该模型提供了支持（Drew和Boudker，2016; Forrest等，2011; Locher，2016; Palmgren和Nissen，2011; Yan，2015）。原文在下面：

Membrane transporters, which control the flow of a wide variety of molecules into and out of the cell, are generally thought to operate by a common ‘‘alternating access’’ model, proposed over 50 years ago (Jardetzky, 1966; Mitchell, 1957). According to this model, a transporter undergoes structural transitions that alternately expose a substrate-binding site to either side of the membrane. Crystallography has lent support to this model by capturing snapshots of transporters in multiple distinct conformations, including outward-open and inward-open conformations in which the substrate-binding site is accessible to the extracellular and intracellular regions, respectively (Drew and Boudker, 2016; Forrest et al., 2011; Locher, 2016; Palmgren and Nissen, 2011; Yan, 2015).

(Naomi R，et al. Cell. 2017)

其中Yan 2015中的Yan就是小Yan，她的工作的重要性不是提出了模型，而是用人葡萄糖转运体再次印证了这个模型，但是因为她是第一次解析人类葡萄糖转运体的结构并印证了这个模型，或者说是将她那些抽象的发现用模型具体化，由于这个原因，她如果说五十多余年第一次解析人葡萄糖转运体的结构甚至原理也没有什么不对的地方。

Naomi R在文中提出了自己的糖转运模型，实际上每个人都可以提出自己的模型，只要能够convince审稿人和编辑就可发表，没有什么能不能和剽窃的事情，只要说明原因即可。小颜在发文时也是主要根据自己的结果提出的模型的，没有什么大不了，既没有不合理，更没有剽窃。

葡萄糖的转运模型和机理到现在也没有超越这个Alternating access model，小颜在文章也指出她的模型是在这基础上提出的。这个模型也叫摇椅模型，看看这个油管就更清楚了。