健康研究简报（六）

说说刚露面的神药 --- ISRIB

刚步入2021年，就看到加大旧金山分校的一个研究团队有关神药 – ISRIB的报道。这是一个引人瞩目的研究，而它的主角ISRIB可堪称为冉冉升起的神药新星。

为什么如此神奇？ 因为研究发现仅需几剂量的ISRIB不仅可逆转年老小鼠记忆力和心理柔韧性的下降，而且可恢复数月前遭受创伤性脑损伤动物的记忆功能。并有逆转唐氏综合征患者认知障碍的可能，甚至会增强健康动物的认知。

彼得·沃尔特教授说，此项研究成果表明，与年老有关的认知丧失可能是由一种可逆的生理性“阻滞”而并非是永久性退化所引起的。实验数据显示，衰老的大脑并没有像通常所认为的那样永久丧失基本的认知能力，这些认知资源依然存在，只是由于脑细胞压力的恶性循环，使得在某种程度上阻断了认知。

研究人员首先发现，在细胞受到某种应激反应受到抑制后，会重启细胞蛋白的生产，这种细胞质量控制机制称为综合应激反应 (ISR)。

ISR 通常在科学研究中通常用于检测细胞中蛋白生产的问题，如一些病毒感染或基因突变的迹象，并通过抑制细胞的蛋白合成机制来做出应激反应。沃尔特及同事发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，这些细胞如果卡在大脑等组织内的某些位置，就会导致严重问题，以致细胞会失去正常活动的能力。

ISRIB是一种综合应激反应抑制剂。研究人员在实验中用它来逆转eIF2α磷酸化的影响。

该研究团队在2013年证实 ISRIB对小鼠会产生显著的促智作用。2017年的实验发现，ISRIB能提高脑受损小鼠的学习和形成记忆的能力，似乎逆转了脑创伤造成的损伤。对小鼠进行短暂的ISRIB治疗，几乎可恢复大脑的正常功能。

脑创伤患者的认知功能障碍通常被认为会导致过早衰老。众所周知，衰老会损害整个身体的细胞蛋白质的生产。

由于生活中的许多损害不断累积，诸如慢性炎症的应激源逐渐消散于细胞，可能会广泛激活综合应激反应 (ISR)。

在2019-2020的新研究中，研究人员设计了一个水迷宫中逃脱实验。年轻的小鼠较容易学会逃脱技能，而年长的小鼠通常很难逃脱。

在3天的训练过程中，每天接受小剂量ISRIB的年长小鼠和年轻小鼠都能完成这项任务，远胜同龄未接受ISRIB的小鼠的表现。

每天都有变化的迷宫实验也证实，在3周前接受了短暂ISRIB治疗的年长小鼠仍表现出年轻小鼠的水平，而未经治疗的年长小鼠继续表现不佳。

ISRIB是如何改善脑功能的？为了探讨这一问题，研究人员研究了年长小鼠海马体细胞的活动和解剖结构。

海马体是在学习和记忆中起关键作用的脑区。他们发现年长小鼠短暂服用ISRIB后，神经元衰老的共同特征几乎在一夜之间消失了，此时神经元的电活动变得更加明快，并对刺激做出了反应，细胞与周围的细胞表现出更强的连通性，同时还表现出与彼此之间形成稳定连接的能力，这通常仅在年轻小鼠身上才能出现。

此外，ISRIB还会促进免疫系统T细胞的功能，而免疫系统T细胞的功能低下也易引起与衰老相关的功能障碍。

以上这些发现表明，ISRIB可以改善老年动物的认知能力，并且可能对阿尔茨海默病和糖尿病等疾病产生影响，因为这些疾病与免疫系统老化引起的炎症加剧密切相关。

或许有人会疑问，干扰ISR（一种至关重要的细胞安全机制）是会对机体产生严重的副作用，但是到目前为止，研究人员在他们的所有研究中均未观察到任何副作用。

研究人员表示，脑外伤在很多方面都类似于年老认知能力衰退的加速版本。

ISRIB是否能逆转衰老？这已经是他们予定的下一步研究课题。

ISRIB的分子结构：