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Covid-19 与神经内科疾病
S. Andrew Josephson, MD; Hooman Kamel, MD
在冠状病毒病-2019（COVID-19）大流行的早期，神经科医生似乎认为没有必要介入。起初认为，这种病毒只会导致呼吸系统疾病，不会影响大脑和其余的神经系统。但是，中国大规模爆发的早期报道迅速改变了这一观点。对武汉市3家以COVID-19为重点医院的200多例住院患者的研究表明，超过三分之一的患者经历了多种神经系统表现，包括意识状态改变和急性脑血管疾病，最常见于重度呼吸系统疾病患者。这些发现迅速改变了全世界神经科医生的观点，并集中精力了解这种神经系统参与的机制，并设计了护理系统以识别和有效治疗这些日益被认识的并发症。
多项研究表明，尽管确切频率和危险因素仍不清楚，但COVID-19患者可能会发生缺血性中风。尽管一些报告描述了少数患有轻度病毒形式的患者，但大多数病例发生在中度或重度疾病患者中。单纯的全身性疾病似乎不能解释这种关联。在一项研究中，严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2（SARS-CoV-2）感染患者（n = 31例）发生缺血性中风的风险高于季节性流感患者（n = 3例）（1.6％vs 0.2％；比值比为7.6；95％CI为2.3-25.2）. COVID-19的中风机制可能很多。重症疾病伴随的高凝状态可能是主要的驱动因素，同时存在的心脏并发症也可是中央血塞的来源。
COVID-19和中风患者的治疗仍然需要进一步研究。这些患者并存的呼吸系统疾病和其他并发症使筛查和快速识别中风的医院规程变得复杂，这可能需要对重症患者进行深度镇静，这使得我们对神经系统变化的认识更加模糊。旨在将患者迅速分流到可以快速进行包括血栓切除术在内的急性中风治疗的中心的中风网络已被医院系统中的断裂转移方案破坏，并在大流行的高峰期达到了极限。对于同时具有凝血和出血并发症的患者，可能需要修改包括抗血栓药物在内的二级预防策略。
尽管人们越来越认识到中风是COVID-19的并发症，但在大流行期间，在美国和其他国家中风住院的人数已大大减少，这已由多个区域报告以及对计算机断层扫描灌流的国家放射学数据集的分析所证明。出现中风的患者数量的下降（目前尚无明确的解释），伴随着美国全国急诊室就诊人数的总体下降，这可能部分表示有一些不寻求急性神经系统症状治疗的患者，也许在与卫生保健系统互动过程中担心受到Covid感染。这种延迟的脑血管护理的效果很难量化，但是鉴于急性中风的管理得到了实质性的改善，这很可能会对神经科医师未来几年产生持久影响。
在住院的COVID-19患者中，尤其是在老年患者和患有严重疾病的患者中，越来越多地描述了一种非特异性的意识模糊状态。这些患者具有医院获得性谵妄的共同危险因素，在严重疾病的情况下，这些认知并发症可能还未被充分地认识到。虽然这种脑病的病因可能是多因素的，但长期的认知影响可能与其他谵妄原因一样需要解决，可能在大流行结束后很长一段时间内导致重大的公共卫生问题。在极少见的病例报告中，其中一些患者在病因学上被诊断为患有感染性或感染后性脑炎。然而，在大多数经过深入研究的患者中，脊髓液分析未显示炎症，并且聚合酶链反应尚未在脑脊液中鉴定出SARS-CoV-2病毒DNA。大多数脑解剖报告没有显示出在COVID-19病例中强烈的炎症或病毒浸润，而是主要表现为系统性缺氧以及偶有的内皮功能障碍和微血栓形成的迹象。
神经系统并发症并不仅限于中枢神经系统（CNS）。与其他SARS病毒一样，SARS-CoV-2神经肌肉并发症的报道也出现了，包括可能的传染性格林-巴利综合征Guillain-Barré syndrome（GBS） 和以肌痛和血清中肌酸激酶水平升高为特征的肌肉疾病。尽管不如CNS表现常见，神经系统受累的可能性很低，仍需要对患者进行进一步的研究，并使用电生理学以及神经和肌肉的神经病理学来确定这些表现的真实发生率和特征。
在了解COVID-19的神经病学的这些早期阶段，仍有许多关键问题需要解答。也许最重要的是，辨别神经系统直接病毒参与的程度和频率将对治疗方法以及疾病的任何长期影响的预测产生广泛影响。目前，人们认为大多数神经系统并发症是由于该疾病的全身性影响，包括细胞因子释放，免疫介导的炎症综合征和高凝性。但是，如果相当一部分患者的中枢神经系统有活性病毒，那么在设计这些神经系统疾病的方法时，就必须考虑到用良好的中枢神经系统的渗透性的药物。
有理由怀疑可能会发生中枢神经系统病毒感染。许多SARS-CoV-2感染患者报告的嗅觉消失已描述得很清楚，很可能代表了病毒直接感染了鼻上皮，这是中枢神经系统“门户”结构。有报告称，患有嗅觉异常和COVID-19的患者大脑嗅觉区域受累，增加了病毒直接感染某些患者大脑的可能性。病毒入侵可通过进入嗅觉神经水平而发生，但也可能通过血管内皮，通过跨感染神经元的突触转移或通过白血球跨过血脑屏障的迁移而发生。进一步的神经病理学研究和在体内鉴定脑脊液中病毒的新方法对于进一步了解驱动这些神经系统表现以及促进其早期发现的机制。基于迄今为止很少见的脑炎表现和有限的尸检数据，我们认为病毒直接侵袭中枢神经系统的情况应属罕见。
尽管迄今为止，大多数研究都集中在神经系统疾病的COVID-19患者的中等规模队列中，但仍需要在大批人群中进行更全面的流行病学研究，以准确地量化这些并发症的发生率，尤其是因为大量病例报告和小病例系列通过大众媒体主导了向公众的传播。设计纵向研究以跟踪从轻度和重度疾病中康复的患者，将有助于更好地了解神经系统受累的长期后果。需要延迟的神经心理学测试和高级的神经影像检查，才能更全面地研究从COVID-19康复的一些患者中报道的轻度至中度认知障碍。
尽管这些生物学问题对理解COVID-19至关重要，但这种流行病已使神经病学家集中精力为各种神经系统疾病的患者设计有效的护理系统。传统上用免疫抑制药物治疗患有多发性硬化症和其他炎症性神经系统疾病的患者。这些人患严重COVID-19疾病的风险可能更高，并且神经病学界已就这些患者的基础疾病进行了教育，同时利用包括远程神经病在内的独特护理提供模型来确保他们仍在接受必要的安全，纵向治疗。
这种大流行再次使神经病学家敏锐地意识到该领域医疗服务的巨大差异。社会经济和种族背景各异的患者在中风，癫痫和痴呆等疾病的发生率和严重程度方面的公认差异，这种差异已由大流行病进一步加重，变得更加明显，大流行对这些人群中的许多人造成了不成比例的影响。神经科医生面临着比以往任何时候都更多的挑战，要直接解决这些差距，以确保为所有神经系统疾病患者提供平等和出色的护理，无论其背景如何。
COVID-19大流行已使神经科医生完全置身于医疗保健系统的中间，该系统有时面临挑战，无法为大量患有这种疾病的患者提供护理。尽管在此百年不遇的大流行中，可能存在更多的神经系统问题，但学术届或和社区的神经科医生仍需继续致力于快速有效地了解与COVID-19相关的神经系统综合征的机制，诊断和治疗护理危机。
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Corresponding Author: S. Andrew Josephson, MD, UCSF Department of Neurology, 505 Parnassus Ave, Box 0114, San Francisco, CA 94143 ([email protected]).
