上次谈了氧化应激与阿氏痴呆的可能联系。简单来说，氧化应激对神经细胞的损害是多方面的，从 DNA，线粒体，各种蛋白，细胞膜，都会受到影响，结果就是加速细胞衰老、死亡。神经细胞可通过Abeta 络合过度金属离子，形成淀粉样蛋白聚集沉积，抑制氧化应激。脑组织中的细胞外淀粉样蛋白斑块由Abeta淀粉样蛋白聚集而成，可能是机体应对/减弱氧化应激的结果。

panda_1 网友指出，阿氏痴呆病因的病因非常复杂，如果神经细胞产生Abeta 的路径发生病变，或淀粉样蛋白/前体发生病变，也会导致神经细胞衰老死亡，引起早发性阿氏痴呆。并指出脑部斑块（amyloid plaque) 应该翻译成淀粉样蛋白斑。非常感谢panda_1网友，我确实不了解他指出的那些信息，看了他提供的链接，赞同他的观点。这些病变多半与基因突变有关，有些病变导致Abeta产量下降，加剧氧化应激等负面效应。这些研究揭示了阿氏痴呆病因的多重性和复杂性，实验结果和推论往往彼此对立。 由这些致病基因导致的阿氏痴呆在临床上占很小的比例，绝大多数阿氏痴呆不是由于那些基因。但有一个基因——ApoE，则与大多数阿氏痴呆高度相关，是阿氏痴呆的病因之一。

ApoE 基因的一种变异型是ApoE4 等位基因，简称E4。ApoE 另有其它两个等位基因ApoE2 和ApoE3 (简称E2, E3)。每个个体携带有2个ApoE 基因，一个来自父亲，一个来自母亲，所以一个人可以携带同样的ApoE 基因, 纯合体（比如E3/3, E4/4），也可携带不同的ApoE 基因，杂合体（比如 E3/4, E2/3）。ApoE基因的产物是apoE脂蛋白，用于输运胆固醇等油脂类分子，作用类似于低密度脂蛋白LDL。由于脑血屏障，血液中的脂蛋白无法进入脑组织，血液中的胆固醇也无法进入大脑。脑组织需要的胆固醇几乎完全靠脑细胞，主要是胶质细胞合成。胆固醇等脂质在脑中的输运依赖于ApoE 基因编码的apoE脂蛋白。

研究发现，ApoE的等位基因E4携带者得阿氏痴呆的几率是E3/3携带者的4-12倍，起始发病年龄比E2, E3 携带者要早8-15年（比E3杂合体约早8年，E3/3纯合体约早15年）。除了阿氏痴呆，E4等位基因也与脑创伤预后不良、多发性硬化症、中风、额颞叶性痴呆、以及巴金森氏综合征等疾病正相关。在人群中，大约25% 的个体携带E4。在阿氏痴呆患者中约65-80% 至少携带一个E4。并不是E4携带者都会得阿氏痴呆，但阿氏痴呆患者中大部分携带E4。ApoE4 基因是阿氏痴呆疾病中唯一广泛存在，而且是普遍公认的致病基因，虽然对E4 的致病机理还有争论，但对E4 基因是目前发现的阿氏痴呆最主要致病基因的看法则没有疑议。

E4的影响广泛，与E4相关的病理变化包括1. 神经突触发生及生长受损；2. 破坏细胞骨架，tau 的过度磷酸化；3. 神经元线粒体功能障碍；4. 妨碍Aβ肽清除，Aβ淀粉样斑块增多，斑块发生年龄变轻；5. 增加溶酶体泄漏及细胞凋亡；6. 小鼠模型，学习和记忆受损。等等。
大脑除了神经细胞，还有胶质细胞，胶质细胞的数目约为神经细胞的10倍。通常情况下，ApoE 主要在星形胶质细胞内表达，合成脂蛋白。但当E4 在神经细胞合成时，会造成伤害。E4 造成脑损害的大致机理如下(主要根据篇末的参考文献，那是一篇很好的总结和综述)：

（1）E2, E3, E4 这三个等位基因在112和158 这2个氨基酸位置上有差别， 这种差别使得apoE4 蛋白的C端和N端的结构域相互作用增强， 相比E2，E3, apoE4 蛋白的C端和N端彼此靠近，造成E4 脂蛋白分子的结构异于E2 和E3 脂蛋白。

（2）这种结构上的差异是apoE4 神经毒性的关键性因素。与E3相比，E4的结构使得合成的E4 脂蛋白不易从细胞内转移至细胞膜。更为严重的是，这种结构差异使得E4降解严重。神经细胞内特异性蛋白酶切割E4脂蛋白的C-末端，产生蛋白碎片（多肽片段）。 apoE4 蛋白在脑脊液中水平低于E2、E3, 可能是由于相较于apoE2、apoE3，apoE4容易在细胞内被降解的缘故。

（3）这些apoE4 的多肽片段不被分泌出神经细胞外，在细胞内产生神经毒性。这些有毒片段在细胞内引起线粒体功能障碍和细胞微管骨架改变，增强tau磷酸化，并形成NFT样结构（Neurofibrillary tangle 神经元纤维结）。值得指出，线粒体功能损害，tau蛋白磷酸化，和神经元纤维结是阿氏痴呆典型病理现象。

（4）ApoE基因主要在大脑胶质细胞内表达，合成脂蛋白，一般不在神经细胞内表达。E4蛋白在神经细胞内被酶切除产生有毒片段，而有毒片段不会在星形胶质细胞内产生，或毒性很低。但当神经细胞受损，比如感染，发炎，缺血，缺氧，氧化应激，脑创伤等，神经细胞需要修复更新时，就会诱使ApoE基因在神经细胞内表达，E4 就会产生有毒片段，伤害神经细胞。

除此之外，与E2，E3 相比，apoE4输运胆固醇等脂类分子的能力不足，增大了神经细胞合成胆固醇和合成apoE 蛋白的可能性。另外小鼠模型显示，E4易使脑血屏障受损。脑血屏障的损伤与Aβ无关，脑血屏障损伤的后继损害主要是由泄漏进入脑组织的血液蛋白引发。E4减少神经细胞表面的 apoE 受体、NMDA受体、以及AMPA受体。进而降低突触可塑性，损害记忆和学习能力。

E4 基因产物减少神经细胞线粒体的电子转移链蛋白表达，降低了线粒体功能。E3的神经细胞线粒体运转比E4神经细胞高很多。携带E4的阿氏痴呆患者及心智正常的年轻人（年龄20+，30+），大脑葡萄糖代谢减慢，或者说，E4基因降低大脑能量供应在临床症状出现之前几十年就开始了。奇怪的是，E4 基因不影响星形胶质细胞线粒体。

E4 损伤的另一个方面是改变/破坏神经细胞微管结构，加速tau 蛋白过度磷酸化，刺激神经纤维节的形成，干扰神经元的生长。小鼠实验提示这种损害也与E4蛋白片段直接相关。另外，动物实验表明，星形胶质细胞合成的apoE4 也会抑制神经突触生长和线粒体运动，进而损害记忆能力。E4并妨碍 Aβ的清除，增加沉积淀粉样蛋白斑块，但不会造成其他类似阿氏痴呆的神经病理伤害。神经细胞内产生的E4则造成一系列记忆和神经组织病变。

在导致大脑发炎的因素中，脑血屏障的损害易被忽略。在通过脑部的毛细血管中，血管壁细胞与神经胶质细胞紧密结合，形成屏障，把在毛细血管中流动的血浆与脑细胞间质液/脑脊液之间隔离，这个屏障能够阻止很多物质由血液进入脑组织，以防止血液中的有害物质进入脑部。当脑血屏障受损，血液蛋白和其他血浆成分泄漏进入脑组织，免疫系统为了清除这些在正常情况下不会进入脑组织的“异物”，引发炎症。炎症引发的氧化应激，促使神经细胞合成ApoE脂蛋白。我曾经见过一例疑似由于脑血屏障受损，导致失眠的案例（http://blog.wenxuecity.com/myblog/62236/201808/30144.html ）。那个案例中，怀疑一个朋友因为服用中成药复方丹参滴丸，结果失眠/入睡困难约10天。复方丹参滴丸中含有冰片，会破坏并穿越脑血屏障。

另一个常见的负面因素是大脑过度疲劳和睡眠不足。有报道说睡眠不足会增加脑脊液中Abeta水平，Abeta 的增加提示神经细胞有氧化应激，这会增加ApoE 基因在神经元细胞中的表达。

因此，尽量减少大脑的感染，发炎，缺血，氧化应激，脑创伤等等，降低神经细胞合成apoE脂蛋白，与减轻E4基因造成的危害密切相关。猜测即使不是E4，E2 和E3 在神经细胞中的表达也有害，但不如E4严重。总的来说，就是：1. E4 在胶质细胞内表达损害轻，在神经细胞内表达损害大。2. E4主要在胶质细胞内表达。神经元细胞一般不表达E4，但在受损伤时神经细胞会表达E4。3. 所以只要神经细胞不受损伤，E4 的问题不大。具体到日常生活：吃得少一点，控制血糖；注意休息，不熬夜；注重卫生，减少感染。

主要参考，

Apolipoprotein E sets the stage：response to injury triggers neuropathology. Mahley RW1, Huang Y.  Neuron. 2012 Dec 6;76(5):871-85. doi: 10.1016/j.neuron.2012.11.020.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4891195/