再访广岛

【德】麦考·帕默  著

郎伦友  译

第十二章  第一节（下）

12.1.3 精神发育迟滞与暴露时间

   伍德等人【239】后来的一项研究报告了30名产前暴露的精神发育迟滞的患者。这30个病例中有9个不够明确，因为这些孩子还有其他情况——染色体畸变、大脑感染史或围产期并发症——这些都可能是观察到的智力缺陷的原因。没有这些不确定因素的21个病例，数量上略高于早期研究报告中的18例（见上文）。图12.4显示的是伍德的30个病例中暴露时认定的妊娠周数，以及母亲离轰炸中心的距离。（脚注2）除了一个早期的模棱两可的病例外，精神发育迟滞始于妊娠第6周。忽略了不明确的病例后，所有病例的平均胎龄为14周，如果包括不明确的病例，平均胎龄为15周。有些病例是在第20周以后出现的；在距离轰炸中心3 000米以外的一例极晚病例，可能不是由轰炸造成的。

图12.4 宫内暴露儿童的小头畸形和智力低下：暴露的时间与轰炸中心的距离关系

Exposed in pregnancy week：暴露时怀孕周数；Distance from hypocenter (m)：离轰炸中心的距离（米）。

Cases with no alternate：没有其他原因的病例；cases with alternate：有其他原因的病例。

数据引自伍德等人【239】附录中的表格，并结合了广岛和长崎的数据。“3 000米以上”类别还包括轰炸时住在市外的母亲所生的孩子。

   我们在前面已经看到，在一些后来进入广岛市中心的人身上观察到了急性辐射病的症状；（8.7一节）严重的辐射病症状在一些轰炸后首先进入市里长达两周的人身上表现得很明显。此外，我们还注意到，这种延迟暴露可以解释急性辐射病异常迟发的原因。（见8.8一节）如果延迟暴露也会导致未出生的孩子智力迟钝，我们可以预期这些孩子的表现胎龄——即轰炸时的胎龄，而不是实际暴露时的胎龄——应该随着暴露时间的延迟而按比例降低。然而，在图12.4中，在轰炸时离轰炸中心超过3 000米的人中，没有明显的这种趋势，它们最有可能是在后来才暴露的。另一方面，在这组明确无误的5个病例中，有4例仍然集中在怀孕第15周左右，这表明它们是在轰炸时或轰炸后不久暴露引起的。

   综上所述，我们可以得出结论，产前暴露者中智力迟钝的时间确实符合基于实验研究的预期。

12.1.4 精神发育迟滞与辐射剂量估计值

   鉴于实验研究和对轰炸受害者的观察都清楚表明，精神发育迟滞只能是高暴露水平的结果，因此将这一临床结果与估计的辐射剂量加以比较是相当有意义的。如果剂量估计值是切合实际的，那么大多数智障儿童的母亲应该有高剂量估计值；然而没有观察到它们。根据大竹和舒尔【235】的研究结果，只有大约10%的母亲的估计剂量≥2戈瑞，只有大约32%的母亲达到或超过1戈瑞。（图12.3）（脚注3）大竹和舒尔的研究结果的另一个奇怪之处是两个城市之间的差异——广岛暴露于0.5——1戈瑞辐射的人中，27%是智障者，但长崎暴露于这样的辐射剂量的人中，智障者是0%（在这两个城市中，暴露于1戈瑞以上辐射的孕妇的比例都接近37%）。（脚注4）

    比奥【240】、米勒以及马尔维希【241】的报告都宣称，在估计剂量低于0.2戈瑞时，无论是否伴有智力迟钝，小头症都已经明显增加，并且在0.2——0.3戈瑞之间特别明显。鉴于实验证据，这根本不可信。（脚注5）总之，我们在第11.3一节中提到的急性辐射病剂量估计值与临床结果之间的相关性较差，也适用于产前接触急性辐射病的儿童患有精神发育迟滞的小头症。

12.1.5 产前暴露幸存者中的癌症和白血病

   辐射生物学和医学领域的一个重大发现，也是最初受到很多质疑的发现，就是产前暴露在X-射线诊断中使用的小剂量辐射，也会导致儿童癌症和白血病发病率的显著增加。斯图尔特等人【243】于1956年首次报告了这一发现，（脚注6）后来在英国【244】和美国【245】分别进行的两项大规模研究中得到了证实。虽然风险的确切程度仍然在争论中，但人们普遍认为它与出生后第一个十年一样高，这是生命在子宫外的最敏感的时期。【246】

   在这样的背景下，据知在广岛和长崎的产前暴露的人中头十年只发生了一例癌症，并且没有发生白血病，【247，248】这当然是令人惊讶的，然而有相当多幼年暴露的孩子发生了白血病。贾布伦和加藤【247】利用当时对每个剂量辐射的癌症风险估计值和幸存者的剂量估计值【244】，计算出大约有37 名产前暴露者应该患有癌症或白血病。他们认为，产前暴露于辐射的癌症风险肯定远远低于假设。

   关于观察到的发病率与预期的发病率之间的差异是否具有统计学意义上的稳健性这一问题，人们已经倾注了大量的笔墨。由于贾布伦和加藤的预期癌症发病率是基于相同的辐射剂量估计值，而这些剂量估计值已经被证明是不可靠的，（见第11章）所以加入这一争论毫无意义。与其像许多人尝试过的那样，用统计学去解释贾布伦和加藤的发现，还不如我们考虑在科学的语境中能否正确理解它们。

   我们可以从一个假设开始，即毒性原理不是辐射，而是化学毒物。母体循环中存在的药物和毒物在穿过胎盘并到达未出生的胎儿的能力方面有很大差异。范卡尔斯特伦等人【249】的一项研究很好地说明了这一点：在检测的六种不同的抗癌药物中，胎儿血浆水平为母体血浆水平的0%至57%。因此从理论上讲，胚胎和胎儿可能受到保护，免受伤害母亲的药物或毒物的伤害，而对γ-射线或中子辐射则无法提供这样的保护。然而，这条推理路线与广岛和长崎可供使用的方法不符，因为观察到的致畸效应（见12.1.2一节）表明胎盘能够被穿透。显然这种毒药对未出生的孩子的影响与辐射相似，尽管它只诱发了极少数的恶性肿瘤。（脚注7）因此，我们显然必须重新审视产前对辐射或其他诱变刺激导致的癌症高度易感性的假设。

   安德森等人【251】回顾了一些实验研究，这些研究比较了X-射线或γ-射线以及各种化学致癌物在出生前后的影响。这些化学物质与硫芥子气不同，它们在出生前后可能经历不同程度的代谢活化或失活；因此，在这里我们将只考虑关于辐射研究的评论。在这些人中，大多数人在出生后比在出生前有更大的致癌可能性，但也有例外的发现。在佐佐木【252】进行的一项特别全面的研究中，在小老鼠出生前和出生后的不同时间对它们进行辐照，然后让它们存活到自然死亡，最后进行尸检。有趣的是，诱发癌症的最敏感的时间取决于组织；在9种不同类型的肿瘤中，7种在出生后比在出生前更容易被辐射诱发，而另外两种则相反。

   癌症和白血病经常由染色体畸变相伴（有时是引起）。我们在11.4.1一节中已经看到，体细胞染色体畸变可以持续很长时间。然而有趣的是，在胎儿暴露于烷化剂【253】或辐射【254】后，它们可能很快就被消除；这似乎与淋巴细胞有关，而与上皮细胞无关【255】。在出生前暴露于轰炸的幸存者的淋巴细胞中也观察到了较低的染色体畸变率，即使他们的母亲有较高的持续的畸变率。【256】淋巴细胞白血病——即起源于淋巴细胞前体细胞的白血病——是儿童期最常见的单一恶性肿瘤，也是广岛和长崎的出生后暴露的儿童中最常见恶性肿瘤。从淋巴细胞中消除染色体异常的机制，以及可能从其前体细胞中消除染色体异常的机制，仍然有待揭示；但这种影响本身还是十分明显的，这很可能解释了贾布伦和加藤的引人注目的观察结果，即产前暴露于轰炸的幸存者没有出现儿童白血病。

   尽管这一证据可能令人感到惊讶，但它并没有将辐射与类似放射性化合物区分开来，比如用在广岛和长崎的遗传毒性物质硫芥子气。它也不排除通过医用X-射线照射诱发儿童癌症的可能性——数量很少，而且只能在比轰炸幸存者样本大得多的样本中才能检测到。在这种情况下，全部证据仅仅表明，我们不应该从低剂量线性推断到极高剂量，反之亦然。

【脚注】

2：伍德等人【239】没有说明母亲中急性辐射病的发病率，但大多数病例肯定与早期研究的病例相同，早期研究报告了很高的相关性。

3：在计算这些百分比时，只考虑了估计剂量大于0的母亲。如果将接受的估计剂量恰好为0戈瑞的弱智儿童的母亲包括在内，这个数值将会进一步减少。

4：大竹和舒尔还坚持认为，智力迟钝只在妊娠第8周至第15周之间造成。他们确实注意到了伍德等人【239】给出的胎龄与原子弹伤亡委员会文件中的胎龄存在一些差异，但他们喜欢原子弹伤亡委员会的。然而采用伍德的数据（见图12.4）所得到的时间分布比大竹的数据更符合第12.1.1一节中讨论的结果。

5：在动物实验中，如此低的辐射剂量应用到极早期胚胎时，确实会导致宫内死亡或中枢神经系统畸形，【242】但这会造成的是无脑或前脑畸形，而不是小头畸形。这种严重缺陷会导致出生前死亡或出生后立即死亡；广岛和长崎的胎儿或新生儿中确实发生了一些此类死亡病例。

6：用于诊断成像的X射线剂量当时远高于今天使用的剂量，但仍远低于当时和现在用于治疗辐照所需要的剂量。

7：该评估适用于暴露后的前十年或15年，这是与斯图尔特和尼尔【244】的研究进行比较时的适用时间长度。然而对产前暴露的幸存者进行的长期随访发现，成年后癌症发病率明显增加。【250】