朱头山

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颠覆性的mRNA药物

(2021-04-03 12:11:01) 下一个

在新冠疫苗的竞争中,两家原来名不见经传的小公司,德国的BioNtech和美国的Moderna脱颖而出,已经走向了成为世界级药业巨头的路上。mRNA技术在疫苗方面展现了极大的优势,但这只是开始,随着它的无限潜能的展开,可能成为药业颠覆性的力量,彻底改变药业的现状。无数著名的药企将消失,旧的工艺将淘汰,那些专业的人员将失业,而新兴的工业将出现,也将极大地改变医学的现状。

但mRNA制药的腾飞并不是一蹴而就的。人体最重要的功能物质蛋白质是遵循基因DNA-mRNA-蛋白质这条生物链的。RNA有很多种,mRNA有特殊的结构,mRNA药物和RNA并不等同。利用这条生物链,从1980年代开始,生物制药起步了,开始是设法将某种基因转到微生物中,通过微生物的繁殖,最后提纯出那种基因所表达的蛋白质。如将人的胰岛素基因转到大肠杆菌中,提纯出人类胰岛素,就不用再从猪牛的胰腺里提取了,这样得到的胰岛素既纯产量又高。现在很多世界级的生物制药大企业,如Amgen, Genentech都是这样起家的。

但这样生产蛋白质,还是挺费时也费力,有人就想,人体本身就是一架机器,干嘛不直接将基因转入人体,让人体自生去产生所需要的蛋白质?腺病毒路线就是一个常见的思路,将基因转入腺病毒,腺病毒有个特点,进入人体的细胞核后,它自己表达所带的基因,利用人体的机器,先产生mRNA,再最后产生所需的蛋白质。这是一条比较成熟的技术路线,现在除了mRNA疫苗,最多的就是腺病毒疫苗。但腺病毒是个异体,会诱导机体产生针对其的抗体,多用几次就没用了,所以中国和强生的腺病毒疫苗都是一次注射的,理论上阿斯利康疫苗打第二次后,其效果是要减弱的。

相比基因转导,mRNA应该更方便,因为基因在细胞核内,mRNA在细胞质内,比核要少过一层。mRNA不会出现基因残留在人体基因的危险,而腺病毒理论上还是有这个危险的。

但mRNA直接在人体内产药的思路,从想法到实际可行经历了几十年。当mRNA进入体内后,就会触发人体的病毒监控系统(virus-detecting immune sensors),不但关掉蛋白质生产机器,还会灭活mRNA。而且即使mRNA成功进入细胞,也不见得能产生足够的蛋白质。

最早在1990年提出mRNA药物概念的是University of Pennsylvania scientist Katalin Karikó,但当时对此无人问津。2005年,Drew Weissman, 作出了一个简单但改变了游戏规则的重大发现。 他将组成mRNA的其中一种核苷酸,尿核苷改变了结构成为假尿苷,就奇迹性地逃避了人体的病毒监控系统。这一发现,使得mRNA治疗成为了可能。

2012年,Moderna 融资4千万美元,开始走上舞台。然后Moderna把带VEGF的mRNA卖给阿斯利康,获资金2.4亿美元。以后,Moderna又从不同公司融资达70亿,它已经财大气粗,而各大投资公司和药企也对之趋之若鹜。BioNtech也不落后,这次的疫苗大战,双雄已经耸立,而更多的后来者也后浪不绝,巨大的资金,国家的和私人的,都涌向这个领域,药业研究正处于一场革命前的黎明。

以下提一些最近在mRNA领域的被透露的突破性技术进展:科学家现在能够通过改变mRNA的程序,让其在体内正确地表达所需要的蛋白的量;mRNA的输送系统,纳米微脂颗粒的技术越来越成熟,具有比既有技术高20倍的逃脱被消化的能力;通常纳米微脂颗粒进入体内后,聚集在肝脏,表达出来的蛋白质在肝脏分泌后通过血流进入全身,疫苗就是这样的。但moderna发明了一种系统,可以让纳米微脂颗粒定向在特种的细胞内表达。

除了疫苗,mRNA还有其它的应用。最有吸引力的就是,mRNA能在指定细胞内表达蛋白质,这可以用以治疗很多遗传缺陷性疾病,也是所谓基因治疗最重要的目标。免疫治疗肿瘤也是一个重要的方向。

现在光Moderna一家 ,就有10个临床试验在进行中,10几个临床前项目在研中。Moderna CEO Moore 在采访中被问及她是否后悔从学术界跳出来时,她毫不犹豫地说:“这是我一生唯有的一次机会,可以通过我的努力,发展出一个完全颠覆性的产业,它将改变整个药业发展,整个生物制药界,如果不是说整个世界的话。我绝不后悔!”

 

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