Natural Health
“Let food be thy medicine and medicine be thy food.”
人体正常的肠道微生物数量达1012~1014,其平均质量约为1.5 kg[1-2],约6~10个类群(3 000种)微生物组成[2-3]。婴儿在出生之后不久就有微生物在肠道定植,直到肠道微生物达到一个稳定的共生群[4]。肠道微生物对于宿主是有益的,在过去10年的研究中,已经发现肠道微生物在人体发育、肠道屏障、免疫调节、物质代谢、营养吸收、毒素排出，以及疾病的发生、发展等方面发挥着巨大的作用。肠道菌群的紊乱可能导致肥胖、肝硬化、糖尿病、心血管疾病，以及孤独症等各种疾病的发生。肠道微生物的主要功能是帮助宿主代谢,使能量和营养物质更好地被利用,为肠道上皮细胞提供营养,增强宿主免疫功能,帮助寄主抵抗病原菌[5]。最近，大量的研究表明,肠道微生物的代谢功能是非常重要的,并且效率远远超过肝的代谢功能。例如肠道微生物不仅可以影响视网膜的脂肪酸组成和眼睛晶状体、骨骼的密度、肠道血管的形成[6];而且可以提供必需的营养物质(生物素、维生素K、丁酸等)和消化食用纤维素[7]。肠道微生物同脊柱动物已经一起进化了几千年,因此，免疫系统正常功能(抵抗细菌病原体)的实施需要依靠肠道微生物。同时,肠道微生物是刺激“黏膜免疫系统”(mucosal immune system)和“全身免疫系统”(systemic immune system)成熟的重要因子[8-9]。许多实验研究发现肠道微生物的组成及代谢产物对免疫和炎性反应有很重要的影响。如果肠内部免疫系统崩溃就会引起慢性肠炎疾病,例如克罗恩病和溃疡性结肠炎[10],然而,由于共生肠道微生物的多样性和很难断定哪种细菌是共生菌还是条件致病菌,所以对于肠道微生物定植反应的免疫调控是复杂的。近几年,肠道菌群与免疫的研究受到越来越多人们的关注。因此,本文就肠道微生物与免疫系统的关系做一综述。
1 肠道微生物群相关的疾病近年来,大量肠道微生物与肠道生理功能关系的研究表明,肠道微生物在宿主健康与疾病方面有重要的作用[11],通过对炎性反应动物模型的研究已经确定肠道微生物与肥胖、糖尿病、过敏和哮喘等疾病的发展和变化有重要关系[12]。目前,已经有许多实验发现肠道微生物与肥胖和糖尿病有关,其中一个最新的研究表明，在遗传或者饮食诱导的肥胖小鼠肠道内Akkermansia muciniphila(一种存在于黏液层的黏液素降解菌,在健康情况下,它占肠道微生物菌群总数量的3%~5%)菌急剧减少,在饮食诱导的肥胖小鼠肠道内A. muciniphila的丰度比对照组小鼠低100倍,在饮食诱导的肥胖小鼠口服A. muciniphila后发现小鼠的体质量降低和身体指数得到改良;进一步研究发现,A. muciniphila可以降低胰岛素耐受性,控制脂肪储存、脂肪代谢、甘油酯和葡萄糖的稳态[13]。另一个研究通过比较Ⅱ型糖尿(T2D)和正常70岁欧洲妇女的肠道微生物组成,发现在有糖尿病的群体中,4个乳酸杆菌(Lactobacillus species)的丰度增加,5个梭菌芽孢杆菌(Clostridium species)的丰度降低,乳酸杆菌与血糖指数和糖化血红蛋白(glycosylated haemoglobin，HbA1c)呈显著正相关的,而梭菌芽孢杆菌与血糖指数、HbA1c、胰岛素、C肽以及血浆三酰甘油呈显著负相关[14]。同样,已经有许多的证据证明有过敏和哮喘疾病的病人肠道微生物群发生了改变[15],JOHANSSON，等[16]研究发现婴儿在出生1个星期后肠道内乳酸杆菌(Lactobacilli)的早期定植可以大大降低婴儿5岁时过敏性疾病的发生率。另一个证明这个现象的实验是选择76位年龄分别是3周和3个月大的婴儿,他们得过敏性疾病的概率都有很高,在这些婴儿中,过敏性疾病正在发生的婴儿与没有发生的婴儿在肠道微生物组成上有很大的差异,即使过敏性疾病还没有发生,他们的肠道微生物种类就已不相同[17]。日常食用发酵的食物可以维持肠道所需乳酸菌的数量,并且可以减少过敏性疾病的发生。由于发酵食品没有使用抗生素[15],如果人们使用发酵食品的量比较高,就可以使肠道微生物维持稳定,从而降低了哮喘和过敏性疾病的发生率[15]。总之,上述这些数据表明肠道微生物中的特定菌种对于疾病的发展可能有致病作用,也可能有保护作用。合理有效地利用微生态制剂来抑制肠道潜在的致病菌繁殖或者增加益生菌的繁殖以达到肠道共生微生物的稳定,对于疾病的预防、延缓及治疗都有着重要的临床意义[18-19]。
2 肠道菌群和免疫系统最近几年才认为肠道微生物对免疫系统有很大的影响,肠道微生物的组成和代谢产物不仅可以促进宿主免疫系统的发育,而且可以调节机体的免疫系统。
2.1 肠道微生物诱导调节性T细胞CD4+T细胞包括Th1、Th17和调节性T细胞(CD4+、CD25+、Foxp3+),在非病原共生微生物菌群存在时,它们在维持肠道免疫内环境的稳态是十分重要的[20]。只有肠道中存在复杂微生物菌群时,才会产生比较多的Th1和Th17调节性T细胞,在无菌小鼠中这2个调节性T细胞的含量非常少[21-22]。单个细菌群也可诱导调节性T细胞反应，例如分节丝状菌(Segmented filamentous),可以诱导Th17细胞反应[23-24],Foxp3+调节性T细胞也稳定存在于肠道黏膜和肠道相关的淋巴组织,它对于肠道炎性反应是非常重要的[25]。黏膜调节性T细胞可以由维A酸诱导特定的轴突细胞不断产生[26-30]。肠道内的梭状芽孢杆菌(Clostridia)是诱导黏膜免疫系统和全身免疫系统的重要因子[31]。实验通过用无菌鼠和用ASF( altered Schaedler flora)(包括2个乳酸杆菌、1个拟杆菌、1个Flexistipes属的螺旋型细菌、4个氧气极其敏感的梭菌)定植的无菌鼠比对研究,发现ASF定植的无菌小鼠在结肠固有层黏膜免疫调节性T细胞激活和重新产生[32-33]。在缺少黏膜Th17或者Th1细胞反应的情况下,为了CD4+ T细胞的体内平衡,调节性T细胞的诱导是非常重要的。高效调节T细胞的激活需要Toll-like受体衔接分子MyD88和Ticam-1。另外,肠道内CD4+ T细胞体内平衡的建立要依靠白细胞介素-10受体(IL-10R)信号。但是，IL-10R信号不能影响调节性T细胞的诱导和激活,由于调节性T细胞的激活会引起黏膜免疫偏差(进行Th1和Th17细胞反应),这就需要野生型调节T细胞来弥补。所以，共生肠道微生物诱导调节性T细胞是有重要作用的[34],不管功能性调节T细胞激活与否,ASF的组成和非侵害性的特性是一致的.这个发现说明，在非共生调节性T细胞反应不存在的情况下,免疫偏差朝着Th17细胞反应进行,这个结果与肠道中不存在分解丝状菌时的结果一致[34]。因此,微生物在肠道内定植后,对于肠道免疫内环境稳态的维持,肠道调节性T细胞的共生诱导是一个重要的机制,它为一系列免疫反应的建立奠定了基础。
2.2 肠道微生物诱导IgA蛋白IgA(immunoglobulin A)是一种抗体,它在黏膜免疫中起着重要作用,在黏膜内产生的IgA比其他类型的抗体多很多[35],每天大约有3~5 g的IgA被分泌到肠腔[36].这个量占人体产生的全部免疫球蛋白的15%[37],IgA异常会引起许多免疫方面的疾病,例如IgA肾病、脂泻病、HSP(Henoch-Sch?nlein purpura)、线性IgA大疱的皮肤病、IgA的天疱疮等,由于这些疾病较难治愈。因此,研究肠道微生物对IgA的影响机制具有很重要的临床意义。
实验利用无菌动物和肠道内有共生细菌的动物研究，揭示了黏膜对于共生微生物有高度的适应性,虽然这些适应的全部功能意义还没有完全理解[38-40],存在共生微生物时,整个肠道黏膜分泌IgA大于人体总分泌免疫蛋白的70%[41-43];然而，现在还不清楚分泌的IgA是简单的限制了肠道内共生微生物的生长,还是带有IgA的共生微生物被抑制穿透表层上皮,像其他病原菌,共生微生物表达物质可以被全身免疫系统的Toll-like受体检测到[44]。虽然共生微生物和它的代谢产物可以诱导B细胞和T细胞,但是他们不会诱发产生病原体感染的特性(嗜中性粒细胞的渗入和典型的炎性反应)。一个实验证明了肠道共生微生物是如何进入肠道树突细胞而诱导IgA产生的,用一定剂量的阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)和其他小白鼠的共生微生物给小白鼠进行灌胃[45]。给C5BL/6的野生型小白鼠的胃内灌入一定剂量的阴沟肠杆菌(E. cloacae)[46],培养一段时间后通过清洗肠系膜淋巴结(mesenteric lymph node,MLN)回收菌种,发现在60 h内,菌种数目维持在200~800之间,在小鼠的脾细胞和其他系统组织中没有发现细菌[45];细菌培养后通过荧光激活细胞分类,发现这活着的共生细菌被认为存在于树突细胞(dendritic cells，DCs),不能够从肠系淋巴结和淋巴结中的巨噬细胞培养细菌,因为巨噬细胞可以高效的杀死渗透的共生微生物[47],而树突细胞是相对低效的杀死细菌[47]。小鼠注入伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)后培养18 h,发现沙门菌可以从脾脏细胞和肠系淋巴结中的树突细胞及巨噬细胞中培养获得[45]。因此,共生细菌与病原体是不同的,共生细菌可以高效地被巨噬细胞杀死,所以只有少数的共生细菌可以在树突细胞中生存[48],对胃内灌入阴沟肠杆菌培养后的小白鼠肠道分析发现，共生细菌在黏膜位置被树突细胞携带并随其一起转移到肠系淋巴结,阴沟肠杆菌被吞噬后树突细胞就被激活。对小白鼠进行反复的胃内灌入阴沟肠杆菌,小白鼠黏膜和血清里IgA被选择性地诱导,非黏膜和血清IgA没有被检测到[45]。IgA由B细胞分泌,而且IgA+B细胞仅在有携带阴沟肠杆菌的树突细胞情况下诱导。总之,虽然共生微生物可以快速地被巨噬细胞杀死,但是仍然有少数的共生微生物可以进入树突细胞存活几天,这时含有共生微生物的树突细胞就会选择性地诱导产生大量的IgA来防御共生微生物的黏膜渗透。最近一项成年人用益生元(低聚糖)处理的研究证明：一是益生元可以改变肠道共生微生物的组成;二是粪便中IgA的增加与肠道共生微生物密切相关[49]。这些研究结果表明肠道微生物参与调控IgA,为IgA相关疾病的治疗指明了新思路。
2.3 肠道微生物对免疫抗菌肽表达的影响抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)几乎在所有植物和动物中均有发现,在哺乳动物中,上皮细胞在稳定状态下和免疫细胞在有炎性反应时都会表达抗菌肽[50].抗菌肽是带正电的多肽,它可以通过破坏细胞膜的完整性而杀死微生物[51]。抗菌肽除了有抗菌作用外,在免疫方面还有促/抗炎性反应的作用[52],据报道抗菌肽cathelicidins对于自身免疫疾病(系统系红斑狼疮、血管炎、牛皮癣等)是有重要作用的[53-56].这些疾病都是由于中性粒细胞过量的表达cathelicidins,非肥胖型自身免疫疾病的开始与这些机制是相同的[57].通过给正常小鼠和非肥胖型糖尿病小鼠注入抗菌肽cathelicidins进行研究得出一些结论[58],肠道微生物通过控制短链脂肪酸的合成来控制小鼠胰腺内分泌细胞生产cathelicidins,通过对调节性T细胞的诱导,它可以对胰腺巨噬细胞和常见的树突细胞维持免疫内环境稳态、进行积极的免疫调控作用[58]。因此,在实验中,在短链脂肪酸合成有缺陷的雌性非肥胖型糖尿病小白鼠中,发现胰腺抗菌肽cathelicidins的含量非常低,这就说明这个小白鼠将会有胰腺炎和自身免疫性疾病[58]。抗菌肽cathelicidins对各种天然免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、常见的树突细胞等)都有直接的趋化现象,有报道证明在有感染的情况下,抗菌肽cathelicidins首先利用天然免疫细胞进行防御,然后依靠这些细胞的活力避免免疫病理的组织损害[59-60]。内分泌细胞生产抗菌肽cathelicidins须依靠短链不饱和脂肪酸和它们的相关受体GPR41和GPR43。这些受体由β细胞表达[61]。肠道微生物凭借短链脂肪酸在胰腺中形成免疫环境来调控自身免疫性疾病。由于肠道微生物可以调整结肠上皮与肠道免疫系统之间的关系,所以它对各种自身免疫性疾病(例如Ⅰ型糖尿病)是有作用的[62]。降低Ⅰ型糖尿病患者在肠道微生物中生产丁酸盐的细菌,病情就可以得到改善[63-65]。在实验中,将雄性小白鼠的肠道微生物转移到有非肥胖型糖尿病的雌性小白鼠肠道内,发现有保护糖尿病的作用,同时发现非肥胖型糖尿病的雌性小白鼠肠道内生产丁酸盐细菌的比例增加.这个结果说明肠道微生物凭借短链脂肪酸的补充途径可以调整非肥胖型糖尿病[66-67]。肠道微生物可以凭借短链脂肪酸合成途径来控制抗菌肽的生产，从而达到维持免疫内环境的稳定和阻止自身免疫疾病的发展。
3 展望越来越多的研究正在逐步阐明人与肠道共生微生物的作用,现在已经弄清肠道微生物可以影响宿主代谢和免疫途径,参与人体健康与疾病。已经有证据表明不仅肠道微生物对胃肠疾病的发展有重要作用,而且对免疫性疾病也有重要影响(共生微生物不仅可以提供促进正常免疫反应发生的信号,而且可以影响随后发生的免疫反应)。但是,现在还没有完全弄清楚肠道共生微生物与免疫系统相互作用的机制,可能是共生微生物通过产生的物质分子与免疫系统相互作用的,如果弄清楚这些机制,对于这些疾病的治疗将不是一味地发现新的抗生素,而是通过检查肠道微生物,使用益生元和益生菌来控制这些微生物,并且可以利用正常人体中的肠道微生物制备益生菌去治疗一些疾病。同时,对于共生微生物而言,宿主仅仅是一个复杂的大环境,在健康状态和生病状态下这个大环境可能不相同.我们面临的巨大挑战是弄清是疾病引起了共生微生物的改变,还是疾病引起宿主这个大环境发生改变,共生微生物为了适应新环境而发生改变，只有更深入地了解共生微生物结构与宿主的关系才能与肠道微生物保持互惠共生的关系。
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