2013年底美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合发布了胆固醇指南，随之而来的是重要的争论。最有争议的问题之一是取消了LDL和非HDL的目标。这个目标在临床实践中应用超过十年，对于美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（ATP III）是极为重要的。取消这些目标的理由是缺乏证据支持，大多数临床试验数据没有将LDL或非HDL的目标作为研究目的。

ACC/AHA指南重点放在四个他汀获益人群。由于大多数临床试验中有关心血管结局的数据采用固定剂量他汀治疗。这就产生了一个理念，LDL降低比例比达到目标的人数更重要。可以看出，虽然高强度他汀可以降低基线LDL水平约50%，临床上仍对于这种新方法存有争议。随着这些指南的发布，每年他汀类药物产生的支出可能增至近200亿美元。烟酸、非诺贝特和依折麦布（Zetia）的处方销售额目前约为每年50亿美元，可能会下降。

国家脂质协会（NLA）在九月份提出了自己的血脂指南。值得关注的是，这只是执行概要的第一部分。尽管它还包括一套幻灯片，但需要等到完整版本或第二部分发布后。NLA指南重新提出了LDL目标，更加重视非HDL。在观察性研究中，非HDL较LDL可更好预测动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。与ACC/AHA指南类似，NLA提倡适度或高强度他汀作为一线治疗。然而，如果高强度他汀治疗并不能达到目标，推荐使用其他降脂药物。

2014发表的一项荟萃分析显示，LDL＜50mg/dl患者的主要心血管事件风险较50~75mg/dl和75~100mg/dl的患者显著降低。同时，IMPROVE-IT试验结果在11月的AHA科学年会发布：与单独使用辛伐他汀相比，在辛伐他汀的基础上加用依折麦布可获得更低的LDL水平，并降低急性冠脉综合征（ACS）后主要心血管事件，尽管两组的随访中位LDL水平均小于70mg/dl（依折麦布/辛伐他汀组53.7 mg/dl vs. 辛伐他汀组69.5 mg/dl）。IMPROVE-IT是第一个研究在一种他汀的基础上添加一个辅助降脂药的临床获益的试验。

这使临床医生产生疑问：什么时候可以适当使用辅助降脂药？NLA未详细说明添加哪种药物，当甘油三酯＞500mg/dl时倾向添加贝特类、烟酸或Ω-3脂肪酸。ACC/AHA指出辅助药物可以应用于不耐受高强度他汀类药物或高强度他汀类药物治疗没有达到预期降低比例的患者。然而，ACC/AHA优先推荐应强化坚持生活方式治疗和他汀治疗。

烟酸

烟酸（Niacin），也称为尼克酸（nicotinic acid）和维生素B3，可降低LDL达25%、甘油三酯50%、非HDL 23%、升高HDL达35%并降低脂蛋白（a）。所有降血脂药物中，烟酸升高HDL是最有效的，降低LDL和HDL仅次于他汀类药物。然而，临床试验尚未证实已实现LDL目标的患者提高HDL水平可改善预后。

研究者对烟酸进行了广泛的研究，包括一些大型血脂研究，例如冠脉药物项目（Coronary Drug Project）、FATS试验、ARBITER试验、AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验。虽然当他汀治疗已经使LDL水平达到最佳水平（AIM-HIGH，HPS2-THRIVE），烟酸和大多数其他辅助降脂药物未能显著改善预后。但是另外有研究报道心血管事件的减少与烟酸有关，尽管并没有观察到死亡率的显著差异（冠脉药物项目）。迄今为止，没有临床试验数据支持烟酸和他汀联用可降低主要心血管事件，虽然对于替代终点如颈动脉内膜中层厚度，动脉粥样硬化斑块消退与冠状动脉狭窄消退具有积极影响。

烟酸缓释片（Niaspan）减少了脸红的副作用，但仍有其他的安全性问题包括增加糖尿病发病率、出血并发症和肌病。ACC/AHA建议在使用烟酸和非诺贝特时可能需要降低他汀类药物强度以提高安全性，这可能会导致不能达到循证最佳标准的高剂量他汀治疗。

? 贝特类药物

贝特类药物包括吉非贝齐和非诺贝特，一般用于甘油三酯＞500 mg/dl的患者以降低胰腺炎风险。该类药物可降低非HDL达19%，升高HDL达20%，降低甘油三酯达50%，对LDL的影响很小。ACC/AHA指南建议不要将吉非贝齐与他汀联合使用，可导致肌肉症状和横纹肌溶解症的风险增加。非诺贝特可在高危患者中与低或中等强度他汀联合应用。NLA指南指出单独应用高强度他汀治疗非HDL仍不达标或甘油三酯＞500mg/dl时，可考虑应用贝特类药物。

依折麦布

NLA推荐指出，依折麦布是一种安全的、以证据为基础的非他汀类药物，可用于ACS后患者以及其他没有达到治疗目标的患者。最近IMPROVE-IT试验显示，ACS后患者使用辛伐他汀治疗加用依折麦布可改善心血管预后，而他汀治疗联合烟酸的试验中却没有表现出这些效果。依折麦布可降低LDL达20%，非HDL达19%，甘油三酯11%，升高HDL 5%。IMPROVE-IT试验中，不良事件（包括癌症、肌肉和胆囊相关事件、转氨酶异常）均未观察到显著差异。

依折麦布较烟酸和贝特类药物更安全，可以应用于他汀不耐受者，或需要额外降低LDL或非HDL的患者。

临床医生的选择

每一位临床医生都必须决定在临床实践中遵循哪些指南。

尽管在指南中他汀类药物是一线药物，其他降脂药物在血脂管理领域仍有位置，尤其对于不能耐受他汀类药物的患者。

贝特类药物和ω-3脂肪酸主要应用于甘油三酯明显升高（甘油三酯＞500mg/dl）、具有患胰腺炎风险的患者。

烟酸可用于脂蛋白（a）浓度升高的患者和需要进一步降低LDL和甘油三酯的患者，但不应仅用于升高HDL水平，虽然烟酸应用于他汀治疗者尚缺乏心血管预后数据。

依折麦布可能是所有辅助降脂药物中最大的赢家，当与他汀联用时不像贝特类、烟酸一样增加肌病和肝毒性风险。NLA指南重新提出LDL和非HDL目标， IMPROVE-IT试验的阳性结果和2016年末药物专利到期，似乎所有这一切都是为了依折麦布作为他汀的辅助治疗药物而卷土重来。

点 评：

Roger S. Blumenthal（医学博士，约翰霍普金斯Ciccarone中心主任）：

基线甘油三酯＞200mg/dl且HDL-C降低的患者在贝特试验中有获益的强劲趋势。即使在AIM-HIGH研究中，HDL＜33mg/dl和甘油三酯＞200mg/dl者也有获益趋势。VA系统研究正在进行，观察甘油三酯＞200mg/dl的受试者应用高强度他汀和非诺贝特类药物治疗与单独应用他汀治疗的区别。

令人关注的是，IMPROVE-IT结果是否会导致许多临床医生在高风险患者的二级预防中将LDL-C＜55 mg/dl作为目标。不管怎样，依折麦布的作用机制安全、耐受性良好，现在大多数临床医生在一级和二级预防中给不能耐受中等剂量高效他汀者处方依折麦布时感到安心。

原始出处：

Alexander Kantorovich, PharmD, BCPS; Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM. The role of lipid-lowering therapies: A look at the guidelines. Cardiology Today. April 2015.