癌症是一种疾病，其特征是体内细胞无控制地生长和分裂。正常情况下，身体的细胞会按需生长、分裂和死亡，但在癌症中，这个过程被打乱了，导致细胞生长失控，可能形成肿瘤。恶性肿瘤可以侵入周围的组织并通过身体的血液和淋巴系统传播到其他部位，这个过程称为转移。癌症可以影响身体上几乎所有的器官和组织。
根据法国国际癌症研究机构刊发最新研究报告：全球范围内，2022年有近 2000万新发癌症病例以及970万人死于癌症。肺癌是最常见癌症，有近250万新发病例(占全球癌症病例数12.4%)，其次是女性乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌（分别是11.6%、9.6%、7.3%和4.9%)。死亡人数最多的癌症仍然是肺癌，2022年估计有180万人死亡(占总死亡人数18.7%)，其次是结直肠癌、肝癌、女性乳腺癌和胃癌(分别为9.3%、7.8%、6.9%和6.8%）。
癌症的分期和分级是指在癌症诊断的时候，一个癌症患者的严重程度 - 请参考https://blog.wenxuecity.com/myblog/77130/202210/19333.html
癌症的治疗方法多种多样，包括手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法和免疫疗法等。
1. 手术治疗是许多癌症治疗计划中的重要组成部分，尤其是在癌症处于早期阶段时。手术的主要目的是物理地切除癌细胞或肿瘤，以尽可能减少或消除癌症对身体的影响。根据癌症的类型和阶段，手术的具体目标和方式可能会有所不同。常见的手术治疗癌症的方法有切除术（Excision），根治性手术（Radical Surgery），辅助手术（Debulking Surgery），姑息性手术（Palliative Surgery）和微创手术（Minimally Invasive Surgery）等。在许多情况下，手术后还需要进一步的治疗，如化疗或放疗，以增加治疗效果。
2. 放射疗法是癌症治疗中常用的方法之一，它通过使用高能射线（如X射线）来破坏癌细胞的DNA，阻止它们继续生长和分裂。放射疗法可以作为单独治疗手段使用，也常常与手术、化学疗法或其他治疗方法结合使用以提高治疗效果。常见的放射疗法有3种类型:外照射放射疗法（External Beam Radiation Therapy, EBRT）、内照射放射疗法（Brachytherapy）和全身放射疗法。放射疗法的副作用有疲劳、皮肤红肿、脱发（在治疗区域）、恶心等。长期副作用还会导致特定组织或器官的功能损伤。
3. 化学疗法是广泛用于治疗癌症的方法，它通过使用药物来杀死癌细胞或阻止它们的生长和分裂。化疗可以治疗多种类型的癌症，并且可以用于不同阶段的癌症治疗，包括局部、晚期或复发的癌症。化学疗法的药物可以靶向癌细胞的生长机制，但也可能影响正常细胞，尤其是那些快速分裂的细胞，如血液细胞和毛囊细胞。这种治疗可以单独使用，也常与手术、放射疗法或其他治疗方法结合使用。
4. 靶向疗法是一种相对较新的癌症治疗方法，它使用药物或其他物质精确地识别并攻击癌细胞，同时尽量减少对正常细胞的损害。这种治疗方法侧重于利用癌细胞与正常细胞在分子和细胞标记上的差异。靶向治疗可以单独使用，也常与化疗、放疗等传统治疗方法结合使用。抗体药物偶联物（ADC，Antibody-Drug Conjugates）是一种创新的靶向化疗技术，它结合了抗体的靶向能力和化疗药物的杀伤力。ADC旨在将强效的抗癌药物直接输送到癌细胞，同时最大限度地减少对正常细胞的损害。这种技术通过利用抗体特异性地识别和结合到癌细胞表面的特定抗原，然后通过内吞作用被癌细胞摄入，在细胞内释放毒性药物，从而达到治疗效果
5. 本节重点介绍一下肿瘤免疫疗法，这是一种利用和增强人体自身免疫系统的能力来识别和消灭癌细胞的治疗方法。这种治疗策略的原理是，免疫系统能够区分正常细胞和癌细胞，并对后者发动攻击。然而，癌细胞经常通过各种机制逃避免疫系统的监视和攻击。肿瘤免疫治疗的目标是克服这些逃避机制，激活或增强免疫系统对癌症的反应。
5A. 细胞因子，在肿瘤免疫治疗领域的早期发现是细胞因子的作用。
1976年，NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，使用PHA刺激淋巴细胞产生条件培养基培养骨髓细胞，其中90%的T细胞长达9个月的生存维持。在此之前，原代T细胞无法体外培养，是免疫学发展的巨大瓶颈性技术问题。这个未被纯化的成分称之为 T细胞生长因子，也就是IL-2。
1983年，日本癌症研究基金会肿瘤研究中心的Junji Hamuro等人，克隆了IL-2的基因，完成了测序工作。并在小鼠模型中进行研究，发现可以促进同基因肉瘤和黑色素瘤等转移性恶性肿瘤消退。这最终使IL-2成为人类第一个癌症免疫治疗药物。但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，且同时刺激Treg活化，限制了其临床使用。
细胞因子治疗有着辉煌的过去，它是最早的被FDA批准用于肿瘤的免疫治疗药物，譬如，IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)在1986年被批准用于多种淋巴瘤，高剂量IL-2 (Proleukin)在1992和1998年被批准用于转移性黑色素瘤和肾癌。然而在之后的20多年，很多相关的临床研究陷入了困境。
两天前(2024年4月22日)，ImmunityBio开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市，用于与卡介苗联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），商品名Anktiva。N-803由 IL-15 突变体（IL-15N72D）与 IL-15 受体 α/IgG1 Fc 融合蛋白结合而成。它的作用机制是通过与βγ T 细胞受体结合直接特异性刺激 CD8+ T 细胞和 NK 细胞，生成记忆 T 细胞，同时避免刺激调节性T细胞。
受该消息影响，ImmunityBio股价盘后涨20%，市值超过40亿美元。N-803的成功获批再次昭示了细胞因子药物的巨大临床价值，将再次为该赛道的研发赋予能量和激情。
5B. 免疫检查点抑制剂 (Checkpoint Inhibitor, CPI) 使免疫治疗成为对抗肿瘤的重要手段，被视为肿瘤治疗的“第四支柱”。免疫检查点是免疫系统上的蛋白质，能够帮助免疫系统避免过度反应和自我攻击。癌细胞有时利用这些检查点来避免被免疫系统杀死。免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹利单抗），阻断这些检查点的功能，从而增强免疫系统对癌细胞的攻击。
1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的T细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为细胞毒性淋巴细胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的发现为今后所有检查点抑制剂的发现铺平了道路。James P. Allison博士(2018 年诺贝尔奖获得者)是最早确定并阐明 CTLA-4 的免疫功能的科学家之一。1996 年，Allison 在小鼠中证实抗CTLA-4 的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤，于是 Ipilimumab 在Allison 博士的实验室诞生了。1999 年，生物技术公司 Medarex 获得了此抗体的专利。Allison 博士与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤。经过不懈的努力，2011年，ipilimumab获批用于转移性黑色素瘤的治疗，成为第一个用于临床治疗的检查点抑制剂。ipilimumab通过直接阻断CTLA-4，为下游T细胞的活化、增殖和最终的肿瘤破坏开辟了途径。
在CTLA-4发现后，Ishida等人于1992年发现了程序性死亡受体-1和程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的基石。有多款已上市的PD-1抑制剂，包括Pembrolizumab (商品名Keytruda，简称K药或者派姆单抗，2023年以250亿美元销售额成为新晋药王 - https://blog.wenxuecity.com/myblog/56680/202403/23432.html) 、Nivolumab (商品名Opdivo，简称O药) 和 Cemiplimab，以及PD-L1抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab等。目前有超过2000项针对各种恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的试验正在进行中。
然而，PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA，这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择，目前多项临床试验正在积极研究中。此外，检查点抑制剂的联合治疗，如CTLA-4和PD-1的同时阻断，可以通过不同的机制抑制肿瘤的发展。目前FDA已批准了ipilimumab和nivolumab联合治疗多种恶性肿瘤。然而，毒性增加仍然是许多联合疗法的障碍。
5C. 细胞疗法: 嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞治疗为血液系统恶性肿瘤的治疗带来革命性的改变。20世纪90年代早期，以色列科学家Eshhar与Rosenberg实验室的Hwu合作，运用来源于抗体的单链抗体片段scFv成功构建了3个不同癌症标靶的嵌合抗原受体，第一代CAR-T由此诞生。随后CAR-T技术经历了迭代发展，解决了规模化和生产工艺问题，CAR-T终于开始走向市场。第一个CD19靶向的CAR-T细胞（Kymriah）在2017年被批准用于复发性难治性急性淋巴细胞白血病。
CAR-T细胞治疗虽然在血液肿瘤获得了成功，但是在实体瘤仍然有许多局限性，这种限制的一个关键因素是实体肿瘤细胞的肿瘤相关抗原异质性。实体瘤的另一个困难是CAR-T细胞渗透穿过血管系统并最终到达靶肿瘤的能力。此外，尽管CAR-T细胞具有很高的潜能，但它也具有明显的毒性，包括严重的细胞因子释放综合征（CRS）和严重的神经毒性。另外包括高昂的治疗成本，也限制了CAR-T细胞的广泛应用。
目前，针对实体瘤CAR-T细胞治疗的新概念和策略正在出现。这些进展包括通过从肿瘤相关抗原转移到个性化的肿瘤特异性新抗原来更好地选择靶点，通过打破基质屏障来增强T细胞的运输，以及通过靶向TME中的免疫抑制机制使耗竭的T细胞再生。此外，CAR-NK细胞疗法也是一个很有前途的研究领域，与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，有望提供更好的疗效和安全性。
5D. 双特异性抗体: 由于能够同时针对肿瘤细胞或肿瘤微环境中的两个表位，双特异性抗体逐渐成为下一代治疗性抗体的一个重要而富有前景的组成部分。目前正在开发中的大多数双抗被设计成通过免疫细胞，特别是细胞毒性T细胞，与肿瘤细胞紧密连接，从而形成一个人工免疫突触，最终导致靶向肿瘤细胞的选择性攻击和裂解。
Blinatumomab是第一个被批准的双特异性抗体，同时靶向CD3和CD19, 于2014年被批准用于Ph阴性复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。罗氏 (Roche) 作为双特异抗体的领军者，研发了靶向CD20/CD3的Mosunetuzumab和Glofitamab。Abbvie也有一款靶向CD20/CD3的双特异抗体Epcoritamab获批。强生 (Johnson & Johnson) 公司获批的双特异抗体有靶向EGFR/cMET的Amivantamab (JNJ-61186372) 、靶向BCMA/CD3的Teclistamab（JNJ-64007957）、和靶向GPRC5D/CD3的Talquetamab(JNJ-64407564)。 另外，Tebentafusp 是一种靶向gp100 的TCR/抗CD3 双特异性融合蛋白，可用于治疗黑色素瘤。
双特异性抗体和CAR-T细胞都被用于T细胞导向的免疫治疗，这两种方法各有利弊。虽然CAR-T细胞对血液系统恶性肿瘤有更好的治疗效果，但它们治疗费用高昂，而且还需要额外的培训。与CAR-T相比，双特异性抗体是“现成的”，因此降低了成本，增加了许多患者的治疗机会。CAR-T细胞和双抗都有副作用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。
5E. 肿瘤疫苗: 随着对肿瘤抗原宿主免疫的进一步了解，疫苗诱导免疫治疗理论上成为一种理想的治疗方法。美国国立卫生研究院（NIH）将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内的免疫系统的能力来控制感染以及抵御疾病，并将其分为两类，一类为预防型，原理类似小时候注射的小儿麻痹症的疫苗，用于健康群体的预防；另一类则为治疗型，通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对患者的肿瘤细胞开火，实则为免疫疗法的一种形式。
预防性疫苗 - 目前有两种被批准的癌症预防疫苗：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。这两种疫苗都以具有致癌潜力的HPV16和HPV18病毒为靶点。
治疗性疫苗 - 利用疫苗进行治疗而不是预防在肿瘤学领域是相当独特的，卡介苗（BCG）广泛用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），已有40年的历史。FDA已批准的治疗性癌症疫苗还有Sipuleucel-T，一种树突状细胞为基础的疫苗，用于症状轻微的转移性去势抵抗前列腺癌。
目前肿瘤免疫治疗疫苗的研究主要是基于新抗原的个性化疫苗。基于新抗原而非传统TAA的疫苗有几个有点。首先，新抗原仅由肿瘤细胞表达，因此可以引发真正的肿瘤特异性T细胞反应，从而防止对非肿瘤细胞的损伤；其次，新抗原是源于体细胞突变的新表位，它有可能绕过T细胞对自身表位的中心耐受，从而诱导对肿瘤的免疫反应；此外，这些疫苗增强的新抗原特异性T细胞反应持续存在并产生免疫记忆，这为长期预防疾病复发提供了可能性。
5F. 溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OV): 这是一种相当新颖的免疫疗法，利用实验室改造过的病毒攻击和渗透恶性细胞，这些溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞以及激活先天性和适应性免疫机制发挥作用。从1949年开始，人们使用不同类型的野生型非减毒病毒进行了许多临床试验。此后不久，OV领域的趋势演变为开发对人类致病性较小的基因修饰病毒，如减毒活疫苗。在过去的20-30年中，这一转变一直延续到使用转基因病毒进行癌症治疗的时代，包括利用病毒基因敲除和/或治疗性转基因敲入。
进入21世纪，在许多临床试验得到积极结果之后，OV领域获得了相当大的关注。到目前为止，已经在全球批准了四项OV药物。第一种OV是一种被称为Rigvir的小核糖核酸病毒，在拉脱维亚被批准用于治疗黑色素瘤，但未得到广泛应用。其次，2005年中国批准了一种名为H101的工程腺病毒，用于治疗头颈癌。第三，2015年，美国和欧洲批准了另一种名为Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程单纯疱疹病毒（HSV-1）OV，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。最后，在2021年，日本批准了一种改良的单纯疱疹病毒，名为DELYTACT，用于治疗胶质母细胞瘤等脑癌。
肿瘤免疫治疗领域的演变伴随着新型药物的快速扩展，鉴于在这一领域所取得的成就和突破，未来依然有无限可能。目前的努力方向包括以新的方式重新研究已知的治疗方法，例如将检查点抑制剂与治疗性癌症疫苗相结合。在个性化医疗时代，关键的生物标志物和个体化的基因组测序将引领肿瘤免疫治疗的个性化发展。过继性细胞治疗，包括CAR-T，CAR-NK等，目前正在实体瘤中进行研究。然而，由于实体肿瘤微环境的特殊特征，这一点是极具挑战性的。将检查点抑制（如PD-1/PDL-1阻断）与CAR-T治疗相结合，可能证明是有益的，也正在研究中。
