创新药物的研究与开发涉及到多个科学领域，尤其是生物医学基础研究和药物疗效这两个方面：

• 生物医学基础研究：这一领域主要关注于理解生命体（如人类、动物、微生物等）的基本生理和病理过程，包括了解细胞如何通信、基因如何控制生命过程、疾病是如何发展的等。这些研究通常在学术界进行，如大学和公共研究机构，因为这些研究需要深厚的基础科学知识，而且往往是探索性的，目的在于扩展我们对生命科学的理解。这些基础研究对创新药物的开发至关重要，因为只有了解了疾病的根本原因和机制，科学家们才能设计出能够有效干预这些过程的药物。

• 生物医学研究推动药物开发，上篇举了（丙型）肝炎的例子。这里要指出一点：生物医学研究并非创新药物研发的充分必要条件。首先讲非充分条件，生物医学基础研究的大多数成果，对创新药物研发没有影响，只有少数成果，能立即或者一段时期之后促进创新药物的研究与开发。非必要条件：创新药物的开发和使用，也可以脱离生物医学基础研究而进行；在几千年的漫长历史中，草药的使用非常广泛，能够有效治疗某些疾病；当然工业革命之前，药物的开发和使用依赖于经验知识，速度非常缓慢。工业革命以来，早期的化学药如阿斯匹林的开发和使用，也主要依赖于经验知识和其他科学领域（化学等学科）的发展，生物医学基础研究随后帮助解释和阐明其作用机理。

• 药物疗效研究：这方面的研究主要集中于识别、开发和优化化学或生物药物，以治疗或预防疾病。这包括了药物的发现、合成、动物模型和临床前研究、临床试验等环节。这些活动主要由制药公司和生物技术公司负责，即工业界。他们有资源进行长期的药物开发项目，这些项目通常需要巨额投资并伴随着高风险，但一旦成功，对公共健康的贡献是巨大的。工业界在将基础科学研究转化为具体的治疗方案方面起着关键作用。

• 药物疗效研究的科学性主要是针对FIC(First in Class)药物而言，研究调节某蛋白功能的化合物是否能有效改变某些疾病的进程；FIC药物之后的BIC(Best in Class)药物或仿制药的药物疗效研究，其主要作用是工程价值。

学术界的基础研究提供了对疾病机制的深入理解，为药物发现奠定了基础。而工业界则利用这些知识，通过药物设计、开发和测试，将潜在的治疗方法转化为实际可用的药物。此外，随着科技的进步，两个领域之间的界限越来越模糊，合作也越来越紧密，共同推动着创新药物的发展。

再介绍一个生物医学基础研究推动药物开发的例子：囊性纤维化(pulmonary cystic fibrosis, CF)。囊性纤维化由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突变导致的多系统疾病，属于常染色体隐性遗传。其主要特征是慢性进展性阻塞性肺疾病伴有多系统受累，包括汗腺、肺、鼻窦、胰腺、肝、胆道、肠道及生殖系统的外分泌腺，其中以呼吸系统受损最为突出。

囊性纤维化最早于1938年由Dorothy Andersen报道，随后的纽约热风暴中大量的儿童中暑甚至死亡，她意外发现了这些患者除了肺部感染外还合并多汗、汗液电解质异常，提出将汗液电解质测定作为CF诊断的一个依据。

囊性纤维化是罕见病，不同国家和地区发病率不一，新生儿发病率约1/25000～1/1800，在欧美人群中发病率约1/2500，日本发病率约1/35万，亚洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲，中国目前尚无流行病学统计数据。

在囊性纤维化机制研究和药物研发的过程中，囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation，CFF）发挥了核心作用。1955年，一些囊性纤维化患儿的父母成立了囊性纤维化基金会，目的即想办法救助囊性纤维化患儿的生命。

20世纪八十年代末期，在政府和囊性纤维化基金会支持的研究中，科学家发现了导致囊性纤维化的CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ）基因突变，为特效药物开发打开了大门。囊性纤维化的主要病因是由于CFTR基因突变导致，其基因位于7q31，长度250kb，包含27个外显子，其编码是一条1480个氨基酸的肽链。CFTR是存在于上皮细胞膜上的氯离子通道，将氯离子运出上皮，到达内脏中各种通道的黏 液中，正常情况下通道有维持黏液的正常流动的功能，在人体的各种管道都存在着CFTR。

1、CFTR基因突变导致离子通道异常。

①钠离子和氯离子分泌随着异常被阻断，导致通道黏液异常黏稠，出现痰液黏稠。

②皮肤的汗管氯化钠不能被重吸收，引起非常咸的汗液。

③氯离子通道功能异常导致上皮流体在输送到肺、胰腺和其他器官功能失调，最终导致CF的突变，出现一系列的并发症，最终导致慢性残疾、寿命缩短等。

2、目前已经报道的CFTR基因突变约2000多种，根据这些基因的分子机制、产生的后果将其分为6类：

I类CFTR蛋白合成受阻，多引起无义突变或移码突变。

II类影响CFTR正常加工或转运过程，使蛋白不能正常地折叠及成熟，在内质网中发生降解，多发生错意突变，如在欧美人群中最常见的突变Phe508del。

III类又称为“门控突变”，CFTR的调节区受到破坏，使之不能正常开启 ，进而丧失离子通道功能。

IV类改变通道的传导性或对离子的选择性，降低氯离子的转运。

V类影响RNA剪接，阻碍mRNA合成，同时产生正常和异常的转录因子，使正常功能的CFTR蛋白质减少。

VI类细胞表面CFTR蛋白稳定性降低

基于囊性纤维化病因的研究，美国50个州都陆续建立了广泛的新生儿CFTR基因筛查体系。

1993年，FDA批准基因泰克的Pulmozyme上市，该药物通过降低唾液的粘稠度来改善症状。囊性纤维化基金会支持了该药物的早期开发。

1997年，囊性纤维化基金会正式成立药物开发计划，专门支持囊性纤维化药物的早期研发，这也是风险最大而投资公司犹豫不敢进入的阶段。

2000年，囊性纤维化基金会做了首次大额药物研发的投资，4000万美元投资Aurora，并持续支持了其对Kalydeco的开发支持，Aurora被Vertex收购之后Kalydeco于2012年获批上市。kalydeco 可以使氯离子通道保持更长时间的打开状态，让更多的氯离子进出细胞，从而有助于保持肺部盐和水的平衡。Kalydeco开启了囊性纤维化治疗的新时代。

2012年，囊性纤维化基金会又建立了囊性纤维化治疗开发实验室，帮助新的囊性纤维化疗法更快地推进开发。十多年来，囊性纤维化药物不断迭代。随着2019年Trikafta的上市，适用人群可以覆盖到90%的CF患者。今天，囊性纤维化患者的平均寿命已经从50年代的5岁以下，增长到今天的40岁以上。