以 38 年 5 月 19 日 徐州失守为标志，进入长江局的中期。毛泽东针对徐州失守后的全国抗战悲观气氛，及时于 5 月 26 日 至 6 月 3 日 做了《论持久战》讲演。中央在 5 月底至 6 月多次发出开展广泛的敌后游击战指示，以策应武汉会战。长江局的工作重心本应放在部署农村游击战争上来，但它未能完成这个转变，仍然坚持以武汉为中心的城市工作和新四军的正规战、正面战指导思想，客观上限制了党的力量特别是武装力量在华中的发展。

这个时期长江局的主要成绩是：

1、 大力发展党员，取得显著成绩。 38 年 3 月 15 日 ，中央作出关于大量发展党员的决议，要求“大量地、十百倍地发展党员”，长江局也发出了“大量发展党员，不要搞关门主义”的指示。东南分局和各省省委也作出了相应决议。到 38 年 9 月，长江局 13 个省党员总计 67780 人（不含军队中的党员），占当时全国党员的 27 ％（全国是 25 万），占 38 年 3 月后发展的新党员近一半（新党员 15 万）。湖北省实现了成百倍的发展，从 37 年 10 月的 20 多名党员增加到 38 年 10 月的 3330 人；四川省党员从 38 年 4 月的 340 人增加到 3500 人； 6 － 8 月，湖南省党员增加 4 倍，达到 3000 多人。在发展过程中还注意了对以往脱党分子的政审，严防异己分子、自首分子混入。还注意指示公开工作、公开组织与秘密工作、秘密组织分开，如东南分局指示坚决保持支部与区委绝对秘密，董必武指示湖北省委“群众团体尽量公开，党组织绝对秘密”。但长江局也发过盲目追求党员数量的指示，如规定某些省的党员发展倍数，有的还限期完成，导致拉夫现象。

2、 以献金运动为标志，引领抗日救亡运动新高潮。武汉的献金运动在纪念抗战一周年时开展。仅 5 天时间，设置的 6 个献金台有 50 万人献金 93 万元。参加献金的来自各阶层，除了工农兵学商官之外，还有下层人民甚至宗教人士。 7 － 8 月，重庆长沙广州香港都开展了献金运动，香港献金达 100 万元。泰国华侨也献金 100 万元寄回国内。献金运动还影响了大批青年，从武汉到延安或参加八路军、新四军的有数千人。周恩来亲自向国方争取编制，在第三厅成立了 10 个抗敌演剧队， 4 个抗敌宣传队，还有孩子剧团、新安旅行团。除孩子剧团去后方，其他文艺团体都派到战区。后来他们的关系都交给了各地八办。

3、 统战工作有进一步发展。围绕国民参政会，开展活动。如 38 年 7 月 6 日 至 15 日一届一次参政会，中共联合各党派反对汪精卫的加强德意外交案，提出拥护国民政府实施抗战建国纲领案。在华侨和国际工作方面，保卫中国同盟取得很大成绩，它成立的第一年就筹集了 8 万美元， 10 辆卡车，数千条毯子还有医药品，很多都设法送到了延安。白求恩和爱德华率领的两个医疗队都是由宋庆龄介绍经武汉到延安的。 8 月底中央和长江局还特派邓颖超到香港看望宋庆龄。 10 月 10 日 ，以陈嘉庚为主席的南洋华侨筹赈祖国难民总会在新加坡成立，东南亚各国成立了分支机构。抗战初期，经香港和广州两个八办介绍到共产党部队的华侨有 1 千多人。

4、 组织新四军东进抗日。 4 月 4 日军部进驻岩寺后，项英决定派先遣支队去苏南敌后进行战略侦察，当时国民党要对新四军点验。项英不等点验， 28 日即派粟裕带队出发。 5 月 4 日 ，毛泽东电告项英，在侦探部队出去若干天后，主力就可跟行，在广德、苏州、镇江、南京、芜湖之间创造根据地是大有希望的。此时，四支队率先挺进皖中， 5 月 12 日 在蒋家河口首战告捷。 14 日中央书记处电告项英新四军应主动积极地深入敌后，项英即派主力东进， 5 月中旬，陈毅率一支队东进， 6 月与粟裕会合， 14 日突破封锁线到达茅山， 17 日先遣支队在江南首战告捷即卫岗战斗。 7 月，张鼎丞也率领二支队东进到达苏南。三支队则进入皖南前线部署于芜湖、宣城、铜陵、青阳之间。四支队展开于江北的舒城、桐城、庐江、无为一线，在棋盘岭、花子岗伏击敌人，并一度攻克无为、庐江。至武汉陷落，新四军作战 134 次，歼灭日伪军 2697 人，新四军主力部队也从 1 万人发展到 25000 人。日军为维持后方，不得不将宁、芜、镇一带的兵力从 3 个联队增加到 3 个师团，以对付新四军。

5、 部分贯彻了中央关于部署农村游击战争的指示。周、叶指示河南省委书记朱理治后，朱马上沿平汉线、陇海线布置游击战争，动员了 1 万多工人、学生、知识分子下乡。 5 月底河南省委在开封决定立即再创立 1500 到 2000 人的新四军，作为领导全军区游击战的骨干，准备在豫西山地和豫东平原开展游击战。 6 月还部署了豫南、豫东南游击战。周、叶派肖望东于 7 月率一个中队（连）和一批干部组成东征抗日先遣大队去豫东（这是新四军六支队的前身部队）。 9 、 10 月间，在竹沟的彭雪枫根据周、叶指示率竹沟的主力东进与肖望东会合，编成新四军游击支队（后改名六支队）。一个多月后，该部就从 300 多人发展到 3000 多人（但战斗力不强，因为缺乏正规部队做骨干）。 8 月，长江局责成安徽省工委组织部长刘顺元组织皖东工委，领导淮南铁路以东的江北地区，省工委与戴季英商定以东北流亡抗日挺进纵队作为皖东的抗日武装基础。董必武直接领导湖北的军事工作，但没有形成较大的部队。

这个时期，长江局的主要失误是：

1、 王明和毛泽东的持久战思想相左，没有在《新华日报》《群众》周刊上刊登《论持久战》。延安的《解放》周刊在 7 月 1 日 刊登了该文，中央要求武汉刊登，但王明借口文章太长不登，中央提出可以连载，王明仍不登。迫于中央催促，才以《新群丛书》第 15 种形式刊出。该书总发行量突破了抗战以来出版界的纪录。王明是坚持速胜论的，不同意毛的三个战略阶段划分。 7 月 7 日 他在《新华日报》提出用三年血战粉碎日寇，后来还指责相持阶段论是为消极抗战的路线提供理论依据。

2、 没有全面贯彻中央的部署农村游击战争的指示，导致一些地区丧失了发展敌后游击战的大好时机，例如鄂东皖西地区就被桂系军队掌握了。中央早就指示成立鄂豫皖省委，但长江局没有执行，在武汉的湖北省委干部也没有大批动员下乡。安徽方面，皖东特委成立后，不敢独立去皖东开展工作，反而一直依赖新四军四支队，留在皖中，到 39 年春才随部队东进皖东。安徽人民抗日自卫军有七路十多万人，其中一些部队的领导写信给王明要求帮助，但王明没有理睬，后来该部队大多被桂系收编吞并，只有少数加入了新四军，这是因为王明怕和桂系撕破脸。福建方面， 4 月底 5 月初，王明召见方方，要求回去执行“不要武装、争取公开、下层秘密”的方针，王明没有向闽西南潮梅特委传达中央 5 月 25 日 关于开展福建沿海游击战争的指示，福建失去了 3 个月的时机，到 8 月与长江局失去联系的特委才独立决定以武装工作为中心。江西方面，省委在敌占九江南昌线后，提出准备游击战争的口号，但由于王明路线的影响，省委对要求帮助的敌后地方武装态度冷淡，对游击战更没有独立自主的部署，导致南浔线游击队完全被国民党和叛徒掌握（叛徒即原红 16 军军长孔荷宠）。在苏南，新四军兵力被削弱，主要受项英部署失误的影响。 6 月 23 日 ，一支队刚到苏南不久，项英出于控制部队的考虑，函告陈毅，他有一个建立皖南根据地的计划，准备争取天目山脉和仙霞山脉，故部队不宜全部出动，后来项英还以第六团 2 个营为交换，将苏南的 1 团、 3 团调回皖南，导致苏南兵力削弱。项英的如意算盘是等待日军打通浙赣线和国军三战区部队后撤，新四军就可以在皖南、浙西敌后发展，但事态并未照他的设想发展。

3、 指导思想的重点仍然是以武汉为华中中心，强调保卫大武汉。王明多次在《新华日报》强调保卫大武汉的意义，并过分乐观的宣称能够保卫。从 6 月到 9 月该报一直以社论形式宣扬王明的主张。 8 月 6 日 中央曾电示长江局，保卫武汉重在发动群众，军事重在侧击敌后，务须避免不利的决战，至事实上不可守时，不惜断然放弃之。但王明没有贯彻。

长江局这个时期的错误，根子是王明的城市中心论、速胜论、一切经过统一战线论，轻视农村游击战，幻想依靠国军可以速胜，过高的估计了台儿庄会战胜利的意义。以为保卫武汉胜利后，即可转入战略反攻，既没有相持阶段，也无须自己部署农村游击战。在七大会议上，周恩来检讨说：“当时在武汉做领导工作的同志，我也在内，着重在相信国民党的力量可以打胜仗，而轻视发展我们自己的力量；在战争上强调运动战，轻视游击战。所以在武汉时期，我们在长江流域的工作，没有能象华北一样，利用国民党军队撤退的时候，到农村去，发动农民，广泛发动游击战争。”

长江局的后期，在党的扩大的六届六中全会召开后，纠正了错误，完成了撤离武汉前的各项工作。

38 年 7 月，中共中央驻共产国际代表王稼祥回国。中央通知武汉的王明等人去延安听取传达共产国际指示，但王明要求王稼祥去武汉传达，中央不同意。 8 月 29 日 ，王明、周恩来、博古离开武汉回延安。 9 月 14 日 ，中央政治局开会，王稼祥传达季米特洛夫的指示，要中共中央以毛泽东为首解决统一领导问题，中央领导机关要有亲密团结的空气。 15 日，周恩来代表武汉做了关于中央代表团的工作报告。 9 月 26 日 ，中央政治局再次开会，确定六届六中全会日程。 9 月 29 日 六中全会开幕，至 11 月 6 日 才结束。会议确立了毛泽东在党内的领导地位，基本克服了王明的右倾投降主义错误。

会议期间，中央决定撤销长江局（这给人长江局犯了错误的印象），设立中原局和南方局，东南分局升为东南局。周恩来、博古组织南方局，刘少奇组织中原局（负责长江以北的鄂豫皖和苏北），项英负责东南局。王明四大皆空。当时留守武汉的有叶剑英、凯丰、董必武， 9 月 25 日 中央急电他们对武汉工作进行部署。 30 日，周恩来在六中全会作完统一战线报告后，即于 10 月 1 日 返回武汉主持工作，主要是进行组织调整和准备撤离武汉。

9 月 25 日 的中央急电主要是：组织方面，依照中原局、东南局、南方局、党报委员会和中央代表团五个方向布置；机关设置，中原局设在彭雪枫处，东南局仍在新四军军部，南方局暂与中央代表团及八办一起，准备入湘，党报委员会与八路军重庆通讯处设在一处；人员安排，董必武即行入川，凯丰待周恩来到武汉后也入川，叶剑英、李克农、黄文杰暂留武汉，在武汉的其他人员一部到中原局，一部入湘，小部随周、叶在武汉，在西安的人员准备入川；湖北省委的干部配置方向，大部到四支队郑位三处，派人到宜昌、襄樊主持，仅留少数人在武汉，随八办行动。周在 9 月底电示彭雪枫速去豫东发展。周还具体指示湖北省委的钱瑛、王函翰抓人员部署，要求省委今后抓游击战。 10 月周派黄文杰去广州布置广东的工作。

思想上也纠正了速胜论。 10 月 7 日 ，中央发出日军攻占武汉时的宣传鼓动工作的指示。长江局收到后，周恩来写了 1 万多字的长篇社论《论目前抗战形势》，发表于 7 － 9 日的新华日报，再次宣传毛泽东的持久战三个阶段论。武汉广州失守后，国军方面也对持久战理论更加重视。

10 月，周恩来还三次会见蒋介石。 4 日谈六届六中全会中共对抗战和统一战线的路线政策，转交了毛和王明给蒋的信件。蒋表示坚持抗战无问题。 14 日谈中共党员加入国民党和三青团的问题（中共不愿意加入国民党，但愿意加入三青团，试图以这个新的组织取得合法的公开的地位，王明与毛泽东的意见不同，王明先是企图以民先来和三青团对抗的，后来蒋放弃了用三青团来溶共的设想）。 22 日，周陪同朱德会见蒋，谈八路军的扩编，增加经费和派兵到华中，以及国共合办游击干训班的问题。

10 月 28 日 在重庆召开一届二次国民参政会前夕，汪精卫大放和平烟幕。周两次电告中央，要派员参加国民参政会，以击退亲日派。

10 月 25 日 凌晨 3 时，周率领长江局最后一批工作人员撤离武汉，当天出版了武汉的最后一期新华日报。同日，日军占领武汉。至此，长江局结束。

此时，董必武、凯丰、博古已到重庆，周恩来、叶剑英去湖南、广西，一路经历了长沙大火、军委会长沙军事会议、南岳军事会议，就举办游击干训班和国方达成协议，还部署了湘桂粤闽赣五省党的工作， 40 多天后，即 12 月中旬，周、叶到达重庆，开始了对南方局的领导。