共产档
MISH - MASH
国家地理中文网 ｜2023-10-03
卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko），这是位非凡的女人。在我能搜集到的所有照片里，她都在微笑。
在mRNA疫苗(信使RNA)被广泛关注之前，她的履历中写满了失败。如今她被认为是这一前沿技术的最早发明人之一。
但在她脸上看不到这些“失败”，她只是在享受她热爱（电视剧）的事物。
科学上的一潭死水
传统疫苗，将灭活或者减活病毒，注射入人体，引发人类的免疫系统抗体。
这需要很长时间培育和优化病毒，而且，注射进人体的病毒，可能给人带来风险。
mRNA疫苗，并不需要真正的病毒注射到人体，而是人造一个RNA片段，引发人体同样的免疫反应，从而达到抗体的作用。
因此,它更安全，更有效，研发生产速度也会快十倍。
卡里科一生痴迷的就是mRNA疫苗的研究，然而这是一条坎坷之路。
1980年代，人类对它的了解刚刚开始，这是一个远远还看不到成果的基础研究。直到1990年开始，科学家尝试用mRNA来制造新药，但结果都很不理想。
绝大多数mRNA在到达靶细胞之前，就被人体的防御系统破坏了。
更严重的是，人体会本能地反击外来入侵者，产生严重的免疫反应，可能导致死亡。
多数科学家都放弃了，mRNA领域当时被称为“科学上的一潭死水”。但卡里科坚信：她可以找到某种转移 RNA，不会引起与mRNA 相同的人体免疫反应，从而确保对人体的有效和安全。这种坚持被当时的同行认为是“不太符合科学工作规范。”
她的学术生涯从来就没有“顺利”二字。
四处流窜的科学狗
卡里科在匈牙利的一个没有自来水、冰箱或电视的小房子里长大。父亲是屠夫，母亲是簿记员。
她小学曾获得一次全国生物学比赛三等奖。
她回忆到：我的童年很有趣也很快乐。
她获得博士学位后，在赛格德大学匈牙利生物研究中心生物化学研究所继续她的博士后研究。
1985 年，实验室失去资金支持，她失业了。
那年她30岁，她与丈夫和 2 岁的女儿决定离开匈牙利前往美国。
由于政府只允许携带100英镑，他们用一只泰迪熊走私了 900 英镑，这是他们在黑市上卖车所得的钱。
1985 年至 1988 年间，她在费城坦普尔大学和马里兰州贝塞斯达健康科学统一服务大学担任博士后研究员期间，参加了一项临床试验，其中患有艾滋病、血液病和慢性病的患者用双链 RNA (dsRNA) 治疗疲劳综合症。
这被认为是开创性的研究，但dsRNA 诱导干扰素的分子机制始终搞不清楚，尽管干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用已得到充分证明。
项目很快又没有了。
1989年，卡里科在宾大心脏病专家Elliot Barnathan那里找到一份工作，研究助理教授。
她和Barnathan博士计划将mRNA插入细胞，诱导它们产生新的蛋白质。
他们的试验却遭到不少同行的嘲笑。Barnathan博士不久后就另谋他就。
卡里科因为没有财务支持，不得不换一个实验室继续工作，校方还屡屡施压希望她辞职。
1990年，她提交了她的第一笔课题资助申请，正式提出建立基于mRNA的基因疗法。
她想依靠课题成为正式教授，结果被拒绝。
1995年，因为没有出什么研究成果，她又被大学降级。
“我能造出任何一种mRNA"
1998年，卡里科终于拿到了她的第一笔课题赞助：10万美元。
同时她在复印机旁遇到了一个新同事——Drew Weissman，他刚从美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）跳槽到宾大。
两人在复印机边闲聊，卡里科告诉他，我能造出任何一种mRNA。
Weissman信了，成为卡里科的合作伙伴，直到现在。
2005年，他们终于找到解决人体免疫反应的办法，用弱化的版本替换了一个RNA的模块。
但他们关于对 mRNA 进行化学修饰以使其不具有免疫原性的关键发现，被《自然》和《科学》杂志拒绝，幸好论文最终被小众出版物《免疫》接受。
读《免疫》的，有另一位牛人，斯坦福大学干细胞生物学博士后Derrick Rossi。
他惊叹这篇论文是诺奖级别的发现，同时开始寻找投资，于2010年成立Moderna。
在德国，另一个团队也看到了这项技术的巨大潜力，组建了新公司BioNTech。
他们都开发基于mRNA的癌症疫苗，技术公认都是基于卡里科和Weissman的研究成果。
2019年底，新冠疫情爆发。2020年1月10日，中国科学家率先在网上发布了新冠病毒基因序列。
因为mRNA技术不需要病毒本身来制造疫苗，Moderna、BioNTech和其他公司的研究人员立刻开始工作，最终快速制造出了新冠mRNA疫苗。
卡里科瞬间名满天下。
失败是我的朋友
在哈佛的一次演讲中，卡里科强调她的成功“特别地依赖于失败”，因为她所研究的是未知领域，路上遭遇了无数的障碍。
但她最终没有放弃，全因为这样的信念：“做自己热爱的事情，无条件相信自己。”
她依然享受工作，热爱研究，梦想着信使RNA技术能治疗所有的疾病。
坐四十年冷板凳终获诺奖：他们失败，但从未放弃
澎湃新闻 ｜2023-10-02
·“作为一个女人和一个母亲，我试图告诉其他女科学家，你不必在家庭和事业之间做出选择，你不必过度帮助你的孩子，你的孩子会以你为榜样。”
·“20年来，在我们被外界所知晓或关注之前，我们通常一起坐在长凳上工作。我们通常在凌晨3点或5点互发电子邮件，给对方带来新想法。”
北京时间10月2日17时45分，2023年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的诺贝尔大会宣布，将该奖项授予美国科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），因为他们发现了核苷碱基修饰（nucleoside base modifications），从而开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗。
卡里科在10月2日接受诺贝尔奖委员会采访时说，得知获得诺奖的消息时，她正在费城郊区阿宾顿镇的家里睡觉，电话是由她的丈夫接起来的，她的第一反应是：“一定是有人在开玩笑。”
魏斯曼则是通过卡里科最早获知这个消息，他同样也认为这是个玩笑。尽管在获得诺贝尔生理学或医学奖之前，两位科学家已凭借其突破性研究获得了多项大奖，包括2022年美国科学突破奖（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基础医学研究奖（The Lasker Awards），以及2023年盖尔德纳奖等。
“这是我一生的梦想，但我从来没想过它会发生。”魏斯曼在接受诺贝尓奖委员会采访时说。
截至此次颁奖结束，共有227名科学家获得诺贝尔生理学或医学奖，卡塔琳·卡里科是第13位获得该奖的女性科学家。
卡里科在采访中笑着提到，她于2018年去世的母亲一直相信她会得诺贝尔奖。这似乎是天方夜谭，“我甚至不是教授，没有团队。”
卡里科也提到自己的女儿，获得两届奥运会赛艇冠军的苏珊·弗兰西亚（Susan Francia），“我总是被介绍为‘苏珊的妈妈’。现在我的女儿和我一起参加了几次颁奖典礼，她被介绍为‘凯蒂的女儿’。” 作为一个女人和一个母亲，卡里科说：“我试图告诉其他女科学家，你不必在家庭和事业之间做出选择，你不必过度帮助你的孩子，你的孩子会以你为榜样。”
魏斯曼和卡里科性格迥异，前者沉默寡言，后者称自己爱吹牛，但二人的科学对话非常活跃。“20年来，在我们被外界所知晓或关注之前，我们通常一起坐在长凳上工作。我们通常在凌晨3点或5点互发电子邮件，给对方带来新想法。”魏斯曼表示。
魏斯曼在采访中透露，他们已经成立了一个新的小组，以对抗疫苗犹豫、错误和虚假信息。因为尽管疫苗很重要，如果不接种，它也不会起作用。他认为，自己的这项工作能帮助那些相信科学的人。
坎坷的mRNA研究之路
卡里科于1955年出生于匈牙利的小镇小新萨拉什（Kisújszállás），她的父亲是一名屠夫，母亲是一位簿记员，她在一个没有自来水、冰箱或电视的小房子里长大。小学期间，她就在科学方面表现出色，曾在生物学竞赛中获得全国第三名。
1973年，卡里科考入匈牙利著名学府塞格德大学（University of Szeged），在大学里，她第一次在一场学术报告里听说了信使RNA（mRNA），它携带着DNA中的遗传信息，直接指导蛋白质的合成，承担着“传讯者”的角色，卡里科产生了浓厚的兴趣。1978年，她选择攻读博士学位，重点研究mRNA的应用，于1982年获得博士学位，并继续在大学的生物研究中心（Biological Research Centre, Szeged）从事博士后研究。
然而3年后，她所在实验室断了经费，她只好带着丈夫和2岁的女儿离开匈牙利前往美国，去美国费城的天普大学（Temple University）从事博士后研究。当时，匈牙利政府只允许她们随身携带100美元离境。卡里科一家在黑市卖掉了她们的车，把900英镑藏在（约合现在的人民币2.4万元）女儿的毛绒熊玩具里，动身赴美。
四年后，她被美国宾夕法尼亚大学聘用，与心脏病专家埃利奥特·巴纳森（Elliot Barnathan）一起研究mRNA。卡里科获得了“研究助理教授”的职称。这是一个初级职位，虽然头衔中有“教授”一词，却无缘享有盛誉和安全的终身教职轨道，她需要赠款或有额外资金的同事的支持，才能开展工作。
当时，卡里科和巴纳森设想是在体外合成mRNA，再将其注射到细胞内，让它们产生一种受体蛋白。如果实验成功，这些细胞就能结合一些原本结合不了的分子，如果给这些新分子加上放射性，就可以通过检查细胞是否结合了具有放射性的分子，来评估mRNA是否真正诱导了受体产生。
最终，她们的想法得到了概念验证。当数据显示细胞里存在本不会被合成的蛋白质时，卡里科回忆道：“感觉自己是能创造生命的神。”
然而不久后，巴纳森就离开了学校，前往生物技术公司任职，没有带走卡里科。她只能选择别的实验室，或者自主申请研究经费。与她共事过的一名同事大卫·兰格（David Langer）向她递出救命稻草，推荐她进入神经外科系主任的实验室，这支新的团队尝试用mRNA技术指导血管合成能扩张血管的分子，但多轮实验均以失败告终。后来，收留她的神经外科系的主任也离开了学校。卡里科第三次失去实验室与依靠。
当时，卡里科的研究方向不被大部分科学家看好。卡里科刚进入宾夕法尼亚大学就开始一次又一次地申请研究经费，一次又一次地被拒绝，如此循环长达8年。直到1995年，她来到宾夕法尼亚大学的第六年，卡里科被降级降薪。她曾在接受媒体采访时回忆，她当时刚刚做出一些重要的发现，学校就把她轰出了实验室，在动物房边上给她安排了一个小房间办公、做实验。
同一时间段，她又被诊断出癌症，需要进行两次手术。而她的丈夫由于签证问题不得不滞留匈牙利，长达半年无法返美。她只能一边接受治疗，一边照顾孩子。那是卡里科的至暗时刻，她也曾想过放弃：“我想去别的地方，或者做别的事情。我也想也许我不够好，不够聪明。”
卡里科没有离开，她对mRNA的痴迷仍然使她熬了下来。兰格曾向媒体表示，卡里科是科学界的女性，这一事实可能使她更容易被忽视，但她没有玩科学界的游戏。他回忆说，卡里科曾在一次实验室会议上站起来，对一位资金充足的教授提出的数据进行了尖锐但准确的批评。
“美国研究的现实是，追求名单上金钱数额的名列前茅，今天仍然如此。卡里科恰恰相反，她不为钱做任何事情。她正在做她能做的最好的科学，她对如何驾驭这个世界没有任何政治头脑。”兰格说道。
邂逅完美搭档
1997年，德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）来到宾夕法尼亚大学。他于1959年在美国马萨诸塞州列克星敦（Lexington, Massachusetts）出生，父亲是犹太人，母亲是意大利人。从小，他就比其他孩子更自律，更自我，也更有能力。他的妹妹说：“他天生老成，好像出生就有40岁。”
1987年，魏斯曼毕业于美国波士顿大学（Boston University），获得博士学位，后在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）进行博士后研究，师从著名传染病科学家福奇（Anthony Fauci）。
他似乎在生活中坚定地意识到自己是谁，想做什么。他的妻子玛丽·艾伦（Mary Ellen）回忆说，有一次，她的丈夫打断她，毫无恶意地说：“我们今天已经谈过了。”
对魏斯曼来说，科学是核心。艾伦说：“他接受过医生培训，因为他想成为一名更好的科学家，他梦想自己的工作可以带来一种疫苗或疗法，使人们受益。他只是想做他的事情，思考事情，让他的大脑快乐并继续前进。”
魏斯曼自己也在接受诺贝尓奖委员会采访时说：“没有什么能分散我对工作的注意力。”一位在魏斯曼实验室攻读研究生学位的研究人员评价他“喜欢科学，喜欢基础研究。很好奇，没有野心”。
1997年，卡里科和魏斯曼在一台复印机旁偶然相遇。当时卡里科没有经费订阅杂志，为了看最新的论文，她需要复印。热情的卡里科向魏斯曼透露自己是一名RNA科学家，并向他展示mRNA的巨大潜力。当时，魏斯曼想制造一种HIV疫苗，正在考虑不同的技术，就问她能不能用mRNA做出抗HIV病毒的疫苗，卡里科说：“我能制造任何一种mRNA。”
于是，魏斯曼邀请卡里科进入自己的实验室担任初级研究员，二人达成一致，共同解决mRNA诱发机体炎症反应的问题。这是“改变世界”的科学合作的开始。
2004年，卡里科完成了一个关键实验，发现了在不引起严重免疫反应的情况下，让mRNA进入细胞的方法。她从哺乳动物和细菌中直接提取mRNA，并用它们处理细胞，结果发现哺乳动物mRNA基本不激活免疫应答（线粒体mRNA除外），而细菌mRNA则诱导细胞因子的释放，这一结果说明，诱发免疫应答的原因不在mRNA本身，而应该在其结构差异。
于是，卡里科和魏斯曼尝试对体外合成的mRNA进行碱基修饰，结果使免疫应答能力大大减弱（后来动物实验也证明修饰后的mRNA不再产生严重炎症反应）。这意味着通过体外碱基修饰，mRNA体内应用的安全性得到了有效解决。
2005年，被拒稿十多次后，卡里科和魏斯曼将他们的发现发表在《免疫》（Immunity）期刊上。在论文中，他们富有前瞻性地写道，这一突破将是设计治疗用RNA的关键。只是在当时，科学界更多认为这是一种不切实际的幻想。
卡里科和魏斯曼想，这改变了一切，然而什么也没发生。但这篇论文被正在美国斯坦福大学（Stanford University）做博士后的年轻学者德瑞克·罗西（Derrick Rossi）看见了，他大受震撼，并敏锐地意识到这一方法的巨大应用潜力。2010年，罗西创立了一家名为Moderna（莫德纳）的公司，使用mRNA技术开发疫苗和药物。
几乎是同时，德国新兴生物技术公司BioNTech也发现了mRNA技术的潜力，从卡里科和魏斯曼处获得了专利授权，开发个体化的癌症疫苗。当时，BioNTech还是一家名不见经传的小公司，从未创造过获批上市的医疗产品，连公司网站都没有。
2013年，宾夕法尼亚大学拒绝恢复卡里科的职位，又在知识产权许可上与她产生分歧，她被迫退休。希望自己能够接触病人的卡里科于2015年加入BioNTech，担任高级副总裁。
这对于卡里科来说并不是一个美好的决定，整整一个星期的晚上，她每天都是哭着睡着的。“我决定去德国，去一家没有网站的生物技术公司，把我的丈夫和家人抛在脑后。我到底在做什么？”卡里科在10月2日接受诺贝尔奖委员会采访时说，在艰难的时刻，她的丈夫支持她，并对她说：“你知道，当你最终去德国，会发现也许BioNTech是合适的地方，试一下，我确保你不会后悔。”9年来，她往返于美国和德国。
“我们没有放弃”
2020年初，新冠（COVID-19）疫情在全球范围内暴发。mRNA技术成为开发新冠疫苗最先进的平台。
2020年1月11日，中国疾病预防控制中心传染病预防控制所研究员张永振研究团队公布了新型冠状病毒全基因组序列。1月13日，序列被确定，Moderna开始制作mRNA，在两天内就设计出了莫德纳疫苗。BioNTech则在数小时内就设计出了其mRNA疫苗，即复必泰疫苗。
2020年11月9日，美国辉瑞公司与BioNTech联合宣布，基于一项Ⅲ期临床结果，其研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2有效率超过90%（最终数据显示有效率可达95%）。得知这一消息，卡里科对丈夫说：“Oh，它有效，我早就知道它有效。”为了庆祝，她吃了一盒Goobers巧克力花生。魏斯曼则和家人一起点了意大利菜外卖，还配了酒。
一周后，Moderna宣布，其开发的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。
在获得2021年拉斯克医学奖后，62岁的魏斯曼收到来自世界各地的感谢信，感谢他和卡里科艰苦卓绝的工作，“又让拥抱和亲密成为可能了”。这位脸上很少闪烁情绪的科学家对全世界的赞赏感到震惊，他对涌出的大量资金感到困惑，对签名和合影的要求也难以置信。他回忆起2005年，那个他们认为自己改变了世界的时刻，“我们的电话从来没有响过，没有人在乎。”
而这次在接到搭档的电话、得知他们一起获得了2023年诺贝尔生理学或医学奖时，他相信了。“因为这是一个不为任何机构工作，并且从不期待任何奖项的人说的话。”这次，他们的电话也一定会响个不停。
2021年，魏斯曼曾在美国德雷塞尔大学（Drexel University’s College）医学院的毕业典礼上祝愿年轻的医生们一生感到沮丧。“实现目标的人是那些面对挫折，并处理它，理解它，并利用它的人，我们一再跌倒，被击倒，被忽视。我们一直站起来，我们没有放弃。”魏斯曼说。
mRNA疫苗为抗击新冠疫情做出了重要贡献，但mRNA技术的价值不止于此，魏斯曼还希望用mRNA疫苗来战胜流感，阻止下一次冠状病毒大流行，预防疱疹，终结艾滋病毒，以及与基因编辑技术相结合等。
新晋诺奖得主：中年失业、患癌，还培养了个奥运冠军
2020年12月起，英国、加拿大、美国等国家相继批准了辉瑞制药与德国BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗紧急使用，人们终于看到了结束全球新冠疫情的希望。
与其他疫苗相比，mRNA疫苗具有诸多优点：首先是安全性高，mRNA不具备感染性，也不必整合到基因组，其在体内寿命可根据需要通过体外操作来实现（避免长期滞留带来危害）；第二是免疫性好，目前的mRNA疫苗已较为稳定，可在细胞内进行高效表达产生蛋白质，启动高效免疫应答反应；第三，量产迅速，mRNA体外制备技术非常成熟，可根据需要快速、便捷地制备出大量疫苗。
随着全世界的目光聚集在新冠mRNA疫苗上，这项技术背后曾经默默无闻的关键科学家也浮出水面，接受各大媒体的采访。她就是来自匈牙利的女生物化学家卡里科（Katalin Karikó），今年65岁了。
卡里科在宾州家中工作。from STAT
一、没有回头路
1955 年 1 月 17 日，卡里科出生于匈牙利东部小镇小新萨拉什（Kisújszállás）一间烧着木屑炉子的小屋。仔细检查父亲每日屠宰的猪，便是她的科学启蒙课。
1973年，卡里科考入匈牙利名校塞格德大学（University of Szeged），义无反顾地选择了理科。在大学里，她第一次在一场学术报告里听说了信使RNA（mRNA），它携带着DNA中的遗传信息，直接指导蛋白质的合成，承担着“传讯者”的角色。卡里科对这种神奇的分子产生了浓厚的兴趣。1978年，她选择攻读博士学位，重点研究mRNA的应用。
20世纪七十年代，基因工程诞生，不久基因治疗的概念也应运而生，但这些操作均是以DNA为目标，而卡里科却认为mRNA更有前途。毕业后，她选择了进入匈牙利科学院塞格德生物中心（Biological Research Centre, Szeged）生物物理研究所。当时，许多人博士毕业后去美国留学深造，但卡里科对此并不动心，她认为国内同样可以实现自己的愿望。遗憾的是，卡里科这个美好愿望于1985年破灭了，她被单位解雇了。
多年后，卡里科在一次接受采访时曾表示，如果她继续留在匈牙利国内，很有可能成为一个充满抱怨的、平庸的科研人员。无路可退的卡里科不得不重新开始找工作。一开始她想在欧洲找个职位，但最终，她只能远赴大西洋彼岸的费城。在那里，美国天普大学（Temple University）为她提供了一个博士后职位。
没有手机、没有信用卡，夫妇两人带着年仅两岁的女儿，踏上了异国他乡。政府不允许兑换超过100美元的现金，他们就在黑市卖掉了车，把900英镑缝在女儿的泰迪熊里偷偷带出境。卡里科说：“我们没有回头路。我们在那里举目无亲。”
1985年，卡里科在美国天普大学（Temple University）重启科研道路。遗憾的是，首站并不顺利。四年后，她与导师发生了一次冲突，主要原因还是两人对待mRNA观念有差异。像当时的许多科研工作者一样，导师也不看好mRNA的研究。1990年，卡里科加入宾夕法尼亚大学。这时，一项最新进展进一步坚定了她开展mRNA应用的决心。
二、也许我不够优秀，不够聪明
1990年，威斯康星大学一个研究小组首次将mRNA注射到小鼠体内（doi: 10.1126/science.1690918），并检测到了相应的蛋白表达；两年后，另一个研究小组进一步在大鼠中证明，体外注入的mRNA表达出的蛋白还具有生理活性。如果这两个结果成立，就意味着采用病原体关键蛋白的mRNA，也会产生病毒蛋白，并激发免疫应答，从而发挥疫苗的作用。
这个逻辑推理很容易获得，但是许多科学家对此并不看好。因为这么做存在诸多现实问题，用mRNA做疫苗至少有三大缺陷：稳定性差（目前这个问题依然存在）、体内效率低下和激发机体先天免疫系统（引起严重炎症反应，导致动物立即死亡）。在许多科学家看来，这些困难都是难以逾越的科学鸿沟，尤其是第三个缺陷，可能最终都难以搞定。这种费力不讨好的事情自然没几个人愿意做，再说传统的疫苗制备策略已足足够用，何必舍近求远？
“主流看法”势必会影响一个领域的发展。许多mRNA研究的大牛都退避三舍，不再提起用mRNA做疫苗这码事，领域内默默无闻的新兵遇到的阻力也就可想而知。
进入宾夕法尼亚大学的当年，卡里科就提交了基金申请，想尝试采用mRNA开发疫苗。在这样的主流背景下，申请失败了。然而没想到，随后几年，年年申请，年年被拒，竟达八年无法为这一课题申请到基金。她回忆说，“我每天晚上都在写基金、写基金、写基金，结果每次都被打回来、打回来、打回来。”你有千条妙计，我有一定之规；任你说得天花乱坠，我就不给你基金。这一今天看来并不怎么“大逆不道”的想法，同行专家就是不予通过。2004年诺贝尔化学奖得主赫什科（Avram Hershko）就认为，专家总是墨守成规，许多观点不值得接受（由于泛素加热后仍保持活性，由此他们认定泛素不可能是蛋白质）。
老板们终于看不下去了。1995年，来到宾大的第六年，卡里科迎来了降级降薪。她回忆到，她当时刚刚做出一些重要的发现，学校把她轰出了实验室，在动物房边上给她安排了一个小房间办公做实验。更惨的是，这个节骨眼，她又被诊断出癌症，需要进行两次手术，而她的丈夫由于签证问题不得不滞留在匈牙利，长达半年无法返美。她只能一边接受治疗，一边照顾孩子。
一般人有此遭遇，早就离开学术界了，但卡里科还是熬了下来：“我想过去别的地方，研究别的东西。我还想过可能是我不够优秀，不够聪明。我努力说服自己：万事已经俱备，我只需要把实验做得更漂亮就行了。”
幸运的是，卡里科最终康复了，并继续开展自己的实验。由于各方限制，做事可谓举步维艰。没经费订杂志，为了看到最新的论文，她还得去复印。在1997年一次复印时，卡里科结识了刚到宾大不久的免疫学家韦斯曼（Drew Weissman）。韦斯曼对卡里科的想法很感兴趣，决定资助她继续开展研究，她的项目也正式成为“韦斯曼-卡里科项目”。卡里科当时的境遇可说降到了冰点，待遇比技术员都要低，韦斯曼的帮助可谓是雪中送炭，不仅仅是资金支持，同样重要的还有精神鼓励。
三、峰回路转，再起波澜
卡里科的研究逐渐有所起色。1998年，期盼已久的基金终于得到批复，尽管只有区区10万美元，但至少是一个好的开始。第二年，又获得100万美元资助。卡里科和韦斯曼商讨后达成一致——需要首先解决mRNA应用的安全性问题，也就是理解mRNA诱发机体炎症反应的原因。
上世纪九十年代，先天免疫机制的阐明拓展了人们对免疫系统的认识。1998年，美国免疫学家巴特勒（Bruce Beutler）发现树突细胞等免疫细胞的表面存在Toll样受体 (TLR) 家族，能识别细菌成分（如脂多糖），两者结合就会激活并启动先天免疫应答，巴特勒也因为这一发现分享2011年诺贝尔生理学或医学奖。
卡里科推测，mRNA注射到动物体内诱发炎症，可能是因为它们可被TLR分子识别。为验证自己假说的正确性，卡里科首先建立一个体外系统模拟炎症反应，应用人工合成的mRNA直接处理细胞，确实激活了免疫应答，释放出大量免疫因子。进一步研究发现，多种TLR分子（包括TLR7,8等）确实可以识别体外注入的mRNA。
2004年，卡里科完成了一个关键实验。她从哺乳动物和细菌中直接提取mRNA，并用它们处理细胞，结果发现哺乳动物mRNA基本不激活免疫应答 (线粒体mRNA除外)，而细菌mRNA则诱导细胞因子的释放，这一结果说明，诱发免疫应答的原因不在mRNA本身，而应该在其结构差异。当时已知，哺乳动物mRNA存在广泛的碱基修饰现象，而细菌等原核生物则通常不存在这一现象（与体外合成的mRNA类似）。于是，卡里科对体外合成的mRNA也进行了碱基修饰，结果使免疫应答能力大大减弱（后来动物实验也证明修饰后的mRNA不再产生严重炎症反应）。其实，哺乳动物识别非修饰mRNA（外源物成分），但对修饰mRNA视而不见的能力恰恰是免疫系统的基本特征——区分“非我”，也是机体对自身的保护。这一发现意味着，mRNA体内应用的安全性得到了有效解决（通过体外碱基修饰来实现）。
卡里科进一步研究还发现，体外合成的mRNA通常会污染一定量的双链RNA，而双链RNA也会引发免疫应答，因此她对最初合成的RNA进行纯化，除去双链RNA。这种操作一方面减少了炎症发生，更重要的是极大增加了mRNA在体内的蛋白生成效率，从而解决mRNA应用过程中效率低下的难题。卡里科共发表70多篇论文，绝大多数聚焦于mRNA体外制备方法的改进和完善，解决实际应用过程中面临的诸多问题。
2006年，卡里科和韦斯曼申请了第一个mRNA相关专利——含修饰核苷酸的mRNA制备及应用，主要涉及无免疫原性、包含核苷酸修饰等特性的mRNA（专利号：US 8278036）。迄今为止，她已拥有十几个专利，全部围绕着mRNA制备方法的改进、实用化操作和应用。当年，她与人和合作共同成立了一家生物技术公司——RNARx，尝试开发mRNA药物（主要开发治疗贫血的EPO mRNA），但公司最终于7年后关闭。卡里科期望的mRNA应用热潮并未出现，市场对这项研究并不热衷，因此也少人问津。
2010年，转机再次出现。正在斯坦福大学做博士后的罗西（Derrick Rossi）发现了卡里科的文章，并敏锐意识到这一方法的巨大应用潜力。他成立了一家生物技术公司——也就是Moderna，应用mRNA开发疫苗和药物。与此同时，卡里科也将自己的技术转让给德国一家新兴生物技术公司BioNTech。彼时，BioNTech还蜗居在德国美因茨大学（Mainz university）的校园内，连公司网站都没做起来。
2013年，卡里科与宾夕法尼亚大学又发生一次不愉快，校方拒绝恢复她1995年降薪的教师职位，又在知识产权许可上与她产生分歧（宾大将知识产权卖给了另一家公司）。最终，卡里科选择辞职，加入BioNTech并担任高级副总裁。校方对卡里科极尽刻薄，称BioNTech是一家连网站都不存在、名不见经传的小公司，暗示卡里科的选择毫无价值。
随着mRNA技术在应用过程中的进一步改进，两家公司距离真正的市场成功越来越近。2017年，Moderna开始开发寨卡病毒mRNA疫苗；2018年，BioNTech与辉瑞公司合作开发流感mRNA疫苗，尝试从实验室走向应用。但市场仍不买账，投资者对mRNA疫苗应用前景并不看好，两家公司只能 “艰难度日”。
在这沉默苦闷的研究岁月中，比卡里科出名更早的是她的女儿祖萨娜·弗朗西亚（Zsuzsanna Francia）。也许是继承了母亲坚忍不拔的精神，祖萨娜在2008年北京奥运会和2012年伦敦奥运会上连续夺得了划船比赛冠军。
2012年伦敦奥运会，卡里科夫妇祝贺女儿夺取奥运金牌。Katalin Kariko供图
四、完美救赎
2020年初，新冠肺炎暴发，新冠病毒蔓延全球。
1月11日，中国疾控中心张永振研究团队在病毒学网站（virological.org）公布了新型冠状病毒全基因组序列。
序列刚刚公开，欧美的制药公司就开始研究mRNA疫苗将要使用的序列。
1月13日，序列确定，Moderna开始制作mRNA。
后来的事情，我们都知道了。
在全球多国参与的新冠疫苗开发竞赛中，mRNA疫苗的优势（研发时间短）充分体现，在得到新冠病毒刺突蛋白（S）mRNA信息基础上，快速开启设计、制备、动物实验、临床实验等步骤。11月9日，辉瑞与BioNTech联合宣布，基于Ⅲ期临床结果，其研发的新冠疫苗mRNA BNT162b2有效率超过90%（最终数据显示有效率可达95%）；一周后，Moderna宣布，其开发的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。
当卡里科听到BioNTech三期临床振奋人心的结果后，她的第一反应是：“得救了！我拼命地吸气，我太兴奋了，我真怕我死了……”悬了许久的心终于可以得到些许休息。卡里科希望mRNA疫苗能在随后新冠肺炎预防方面发挥重要作用，并期望mRNA技术能在更多疾病治疗方面得到广泛应用。
现在已经是哈佛大学干细胞研究所教授的罗西认为，如果mRNA疫苗最终在新冠肺炎疫情方面发挥了关键性作用，卡里科和韦斯曼绝对配得上诺贝尔化学奖。
此时距卡里科最初开始研究mRNA已有四十多年，距离她的关键技术突破也有了十五年。
一文了解新晋诺奖得主Katalin Karikó博士
华尔街见闻 ｜2023-10-02
在隐忍了约40年，在走出至暗时刻后，她终于迎来了属于自己的黄金时代，做出了划时代的发现。
十年前，卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）博士丢掉了工作，被迫离开了学术界。在那时，这位新晋诺奖得主怎么也想不到，她的人生会在十年后经历如此大的转折。
邻居家也没有自来水
1955年，卡里科出生于匈牙利的小新萨拉什，一座人口才一万出头的小镇。她的生活条件用现在的眼光看，已经不能用简陋来形容了——家里没有电视，没有冰箱，甚至没有自来水。每次取水，都需要跑到街正中去打水。卡里科对此并不以为然，甚至没有意识到环境的恶劣，因为”邻居家也没有这些东西。
“她的家庭也看似和科学无关：父亲是一名屠夫，母亲是一名会计，但这并不妨碍年幼的她立志在将来成为一名科学家——“我喜欢观察不同动物的内脏和心脏，这可能是我科学兴趣的来源。” 卡里科说。 有趣的是，进入大学的卡里科却对植物产生了浓厚的兴趣。”别人都觉得植物很无聊，但我爱死植物了。“直到快毕业时，她才在Jeno Tomasz教授的影响下，将钻研的领域转向了RNA，并开始攻读博士学位。当时，科学家们才发现干扰素诱导的抗病毒反应似乎由RNA介导。如果能在细胞内合成这些RNA，或许是种有力的抗病毒方法。
▲卡里科与她的家人在1985年的合影（图片来源：参考资料[2]；Credit：Katalin Kariko）
天普大学的生活喜忧参半。喜的是她的导师也对RNA疗法感兴趣，并尝试用这种新奇的分子来治疗HIV感染；忧的是卡里科参与的第一项RNA临床试验并不成功。一篇《柳叶刀》文章记录了他们的失败。
不久后，卡里科再次失业。
至暗时刻
离开天普大学的卡里科在宾夕法尼亚大学找到一份工作，在Elliot Barnathan教授的课题组研究mRNA疗法在心血管疾病中的应用。这不是什么充满前景的职位——卡里科的头衔是“研究助理教授”，虽然挂着助理教授的名，却无缘传统的晋升通路。能在实验室留多久，完全要看科研经费是否充足。
而她的研究方向更不被人看好。当时，她的工作是要在体外合成mRNA，再将其引入细胞内，让它们产生新的蛋白质。“很多人都嘲笑我们的想法。”Barnathan教授回忆道。近些年的mRNA疗法当然是热门话题，但三十年前，mRNA领域可谓一片死气沉沉。
卡里科与Barnathan教授的设想是先把mRNA注射到细胞里，让它们产生一种受体蛋白。如果实验成功，那么这些细胞就能结合一些原本结合不了的分子。如果再给这些分子加上一点放射性，那么我们就可以通过检查细胞是否结合了具有放射性的分子，来评估mRNA是否真正诱导了受体产生。
在一间逼仄的实验室，两名科学家守在仪器旁，焦急地等待结果。打印机吐出了数据，显示细胞里有本不会被合成的蛋白质。换句话说，他们注射进细胞的mRNA，真的能让细胞合成所想要的蛋白！
卡里科回忆说，那一刻，她感觉自己是能创造生命的神。
但命运随即给她开了一个玩笑。不久，Barnathan教授跳槽前往生物技术公司任职，他没有带走卡里科。摆在她面前的只有两条路，要么找到一个实验室挂靠，要么自己申请到科研经费。卡里科不擅申请经费，mRNA技术在当时也未臻成熟。
曾与她共事的一名同事短暂递出了救命稻草，向神经外科系的主任推荐了卡里科，为她谋得了一席之地。这支新的团队尝试用mRNA技术指导血管合成能扩张血管的分子，但多轮实验均以失败告终。再后来，同事自己，乃至神经外科系的主任都离开了学校。卡里科再次陷入孤立无援的境地。
随着她曾为之付出无数心血的mRNA技术走进了死胡同，拿不出成果的卡里科从研究助理教授被贬为高级研究人员。祸不单行，一次体检意外发现她得了癌症，而自己的丈夫则因为签证原因被困在了匈牙利，无法陪她分忧。
大洋彼岸未能带来她的应许之地，卡里科的人生陷入了至暗时刻。
命运的邂逅
1997年，宾夕法尼亚大学来了一名叫做德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）的学者。在一台复印机旁，两人偶然地相遇了。闲聊中，魏斯曼说自己曾在美国国家过敏及传染性疾病研究所工作，师从著名传染病科学家Anthony Fauci博士。目前他在研究树突状细胞。
卡里科对树突状细胞一无所知，还以为这是哪种神经细胞的别称（实际上这是免疫反应中极为重要的抗原呈递细胞）。她简单介绍说自己是一名RNA科学家，问魏斯曼有没有兴趣用她的mRNA分子来做点什么。
▲这两名科学家也斩获了2021年的拉斯克临床医学研究奖，该奖项素有“诺奖风向标”之称（图片来源：拉斯克奖官网截图）
面对兴奋的魏斯曼，卡里科感到有些不好意思——她知道她的mRNA分子只能在细胞里起作用。一旦放到动物体内，就会引起严重的免疫反应——动物的免疫系统会把合成的mRNA视为外物进行攻击，让它们无法生效。在mRNA技术的应用上，这是一个难以逾越的障碍。
对mRNA技术的共同兴趣，让两人一拍即合，决定共同挑战这一难题。这不仅让他们成为了科研上的长期搭档，也奠定了今年斩获诺贝尔奖工作的基础。
“转运”的转运RNA
为了寻找不让mRNA引起免疫反应的方法，卡里科决定对这些RNA分子做多种不同的修饰，让它们在免疫系统前看起来变得有所不同，或许就能逃过免疫系统的眼睛。
多年的研究下，他们已经发现多聚尿苷（polyuridine）修饰可以激发针对RNA分子的免疫反应，而多聚腺苷酸酯（polyadenylate）则能抑制这些分子的免疫原性。而当卡里科给mRNA分子加上多聚A的尾巴，则能进一步减少免疫反应。
有趣的是，在研究中，卡里科选择了多种其他RNA分子作为对照组，而一种叫做转运RNA（tRNA）的分子却没有引起任何免疫反应！起初她以为原因在于tRNA很短，但结果却发现原因不仅如此。“如果tRNA不会诱导任何细胞因子的产生，我为什么还要去研究多聚A的尾巴呢？”卡里科不禁反问道。
人们很早就知道，tRNA上有很多化学修饰。从结构上看，这些化学修饰就像是伪装一样，能躲开免疫系统的攻击。而当两名科学家将这些化学修饰照搬到mRNA上后，奇迹出现了！修饰后的mRNA不再会引起额外的免疫反应，这也一举粉碎了mRNA技术应用道路上的最大障碍。
在生物体内负责”转运“的tRNA，这次实实在在给卡里科转了一次运。
2005年，两名科学家在Immunity期刊上发表了他们划时代的研究。论文中，他们富有前瞻性地写道，这一突破将是设计治疗用RNA的关键。
从学界走向业界
在科研工作之外，卡里科也是一名优秀的母亲。最初带着藏有900英镑的毛绒熊玩具和她一起来到大洋彼岸的女儿，后来也成长为一名优秀的赛艇运动员，拿过2次奥运金牌。
2013年，她的女儿前往欧洲参加比赛，卡里科也回匈牙利老家探亲，途中路过德国美因茨，并受邀给了一场报告，就此认识了BioNTech公司的首席执行官U?ur ?ahin博士。后者当即告诉她，自己想要用她的技术来开发新疗法。
恰好当年，宾夕法尼亚大学决定不再和卡里科续约。而她的又一次失业，反倒是促成了后来的佳话。2015年，卡里科亲自加入BioNTech，出任高级副总裁。在那里，她继续mRNA疗法的研究，起初是治疗癌症的细胞因子替代疗法，随后则是针对新冠等传染病的疫苗。
▲mRNA疫苗的注射促使了刺突蛋白的生成，后者随后被B细胞识别（图片来源：诺贝尔奖官网；The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén）
根据诺奖的官方新闻稿，卡里科和魏斯曼的工作不仅彻底改变了我们对mRNA与免疫系统相互作用的认知，也在我们所面对的一场巨大的健康危机前，以前所未有的速度开发处了一种全新的疫苗。在未来，mRNA技术有着更为广阔的应用空间。
正如她在接受诺奖委员会采访时说的那样，她未曾想过自己有朝一日能取得如此的成就。她的父亲曾希望她女承父业，做一名屠夫。尽管她在16岁时志愿在长大后成为一名科学家，但她并不知道应该怎么去实现这个梦想。
一路走来，她也有过许多挫败和失望，在她最艰难的时刻，卡里科一年赚不到6万美元，要不断更换实验室，才能继续从事科研工作。她的丈夫说她在工作上投入了如此多的时间，时薪只有可怜的个位数。然而就是这样一名科学家，在隐忍了约40年，在走出至暗时刻后，她终于迎来了属于自己的黄金时代，做出了划时代的发现。
她帮助世界打败新冠病毒，但那一刻她哭了
加拿大和美国必读 ｜2023-10-02
纽约(专题)时报2021年就报道了刚刚获得诺贝尔医学奖的匈牙利移民(专题)科学家卡里科博士的故事，多年来她专注于mRNA，很长时间被认为是异想天开，得不到资助，收入很低，在各个实验室里求收留，但是她的坚持，最终为新冠疫苗研发成功奠定了基础。
她从小决定要成为一名科学家，尽管一个科学家都没见过。20多岁的时候，她搬到了美国，几十年来一直没有找到一个固定职位，在学术界边缘徘徊。
同事们都称她为凯特。现在，66岁的卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)，成了Covid-19疫苗开发的英雄。她与宾夕法尼亚大学的韦斯曼(Drew Weissman)博士密切合作，为辉瑞和Moderna公司的疫苗研发成功奠定了基础。
周一，他们因自己的研究成果共同被授予诺贝尔医学奖。
在整个职业生涯中，卡里科博士一直专注研究mRNA。这是一种携带DNA指令到每个细胞蛋白质制造机制的基因脚本。她确信，mRNA可以用来指导细胞制造它们自己的药物，包括疫苗。
多年来，她在宾夕法尼亚大学的职业生涯一直不稳定，从一个实验室转到另一个实验室，只能一次又一次请求其他资深科学家接纳她。
卡里科博士每年的收入，从未超过6万美元。
所有人都说卡里科博士热情而专一，整个人都是为“工作台”而活，这是指她工作的实验室。
博士不太在乎名声。在最近的一次采访中，她耸了耸肩说，“工作在那里，科学是最好的，谁还在乎出名啊。”
美国国家过敏和传染病研究所主任福奇博士了解卡里科博士的工作，他说，“从积极的意义上说，她对mRNA的概念有点迷”。
卡里科博士在学术界挣扎求生，这种经历对科学家们来说并不陌生。她需要有更多的资助，才能去追求那些看似疯狂和离奇的想法。
虽然有很多平凡的项目也能得到大笔资金，但是她并没有。
“当你的想法与认为传统智慧相悖时，就很难突破，”与卡里科共事的神经外科医生兰格博士说。
确实，卡里科博士现在显得越来越有先见之明，但是很长时间以来，她关于mRNA的想法绝对是非正统的。
“这将是一场变革，”福奇博士在谈到mRNA研究时说。“已经为Covid-19以及其他疫苗带来了转变。还有艾滋病领域的研究人员已经很兴奋了，还有流感、疟疾。”
“我感觉自己像个神”
卡里科博士几乎每天都是在实验室里度过的。
“你不是去上班，而是去找乐子，”她丈夫贝拉·弗兰西亚是公寓大楼的经理，每当她在晚上和周末赶回办公室时，他都会这样对她说。
他算过，无穷无尽的工作日意味着她每小时只能挣一美元左右。
对许多科学家来说，新发现之后就会有赚钱、成立公司和申请专利的计划。但对卡里科博士来说不是。
“这是她最想不到的事，”兰格博士说。
卡里科博士在匈牙利小镇基苏伊斯扎拉斯（Kisujszallas）长大，在塞格德大学获得博士学位，并在这个大学的生物研究中心做博士后研究员。
1985年，当大学的研究项目耗尽资金时，卡里科博士和丈夫，以及两岁的女儿苏珊搬到了费城，在坦普尔大学做博士后。
因为匈牙利政府只允许他们携带100美元出境，所以她和丈夫在苏珊的泰迪熊身上缝进去900英镑（约合现在的1246美元）。长大后，苏珊成为了两届奥运会划艇金牌得主。
卡里科博士刚开始研究的时候，mRNA还处在初期研究阶段，就算是要完成一个最基本的任务，如果不是不可能，那也是非常困难的。
如何在实验室中制造RNA分子？如何将mRNA导入人体细胞呢？
1989年，她在宾夕法尼亚大学的心脏病专家巴纳森博士手下找到了一份工作，很低级别，研究助理教授，基本上没有可能成为永久教授。
她本应该得到资助，但是最后也没有拿到。
她和巴纳森博士计划将mRNA插入细胞，诱导它们产生新的蛋白质。在第一个实验中，他们想用这个策略，指导细胞制造一种叫做尿激酶受体的蛋白质。
如果实验成功，他们就能检测到带有放射性分子的新蛋白质，这些放射性分子会被吸引到受体上。
“大多数人都在嘲笑我们，”巴内森博士说。
成事在人，谋事在天。最终有一天，在狭长的大厅尽头的狭小房间里，两位科学家在点阵打印机前徘徊。追踪放射性分子的伽马计数器被连接到打印机上，开始吐出数据。
探测器发现了原本不可能产生蛋白质的细胞产生的新蛋白质，这表明mRNA可以指导各种细胞随意制造任何蛋白质。
“那会我感觉自己像个神，”卡里科博士回忆说。
她和巴内森博士有很多想法。也许他们可以用mRNA改善心脏搭桥手术的血管，也许他们可以用这个方法来延长人类细胞的寿命。
但巴纳森博士很快就离开了大学，接受了一家生物技术公司的职位。结果，卡里科博士变成没有实验室、也没有资金支持的研究者。
只有找到另一个实验室，她才能留在宾州大学。
“他们以为我会辞职，”卡里科博士说。大学对低级别的博士只会在有限的时间内提供一点支持。
兰格博士说，“如果找不到资助，就会让他们离开”，可卡里科博士“不是能拿到很多资助的人，那时mRNA更多的是只是一个想法”。
兰格博士认识卡里科，还是在担任住院医师的时候，当时卡里科在巴纳森医生的实验室工作。兰格博士替她说情，希望神经外科的负责人给卡里科博士的研究一个机会。
“他救了我，”卡里科说。
兰格博士的想法正好相反，他认为是卡里科博士把他从一种会让所有科学家都完蛋的想法中拯救了出来。
和她一起工作后，他明白真正理解科学的关键之一，是设计好的实验，那种总是告诉你一些事情的实验，即使是一些你不想听到的事儿。
他了解到，关键的数据往往来自对照组，实验的一部分，涉及一种用于比较的虚假物质。
兰格说，“科学家在查看数据时，会有一种倾向，试图验证自己的想法。最好的科学家试图证明他们自己是错的。凯特的天才之处在于，她愿意接受失败并不断尝试，而且她能够回答人们提出的不太聪明的问题。”
兰格博士希望用mRNA治疗脑外科手术后出现血栓的患者，这些血栓通常会导致中风。他的想法是让血管中的细胞产生一氧化氮，这会扩张血管，但半衰期只有几毫秒，所以医生不能直接给病人注射。
在研究中风的分离血管上，他和卡里科博士试验了mRNA，失败了。
他们吃力地穿过雪地，来到纽约州布法罗市的一个实验室里，用容易中风的兔子做实验，又失败了。
然后兰格博士离开了大学，系主任说自己也要离开了。
卡里科博士又一次没了实验室，没了研究经费。
在复印机旁的偶然会面改变了卡里科的命运，韦斯曼博士碰巧经过，两个人聊了起来。
卡里科博士回忆说，“我说自己是一名RNA科学家，可以用mRNA制造任何东西。”
韦斯曼正好想制造一种对抗艾滋病毒的疫苗。
卡里科说，“我说，喔，是的，是的，我能做。”
实际上，她挺心虚的，当时对mRNA的研究正停滞不前。卡里科博士可以制造mRNA分子，告诉培养皿中的细胞制造她选择的蛋白质。但是这种mRNA在活老鼠体内却不起作用。
“没人知道原因，”韦斯曼说。“我们只知道老鼠生病了。它们的毛弄皱了，弓起身子，停止进食，停止奔跑。”
原来，免疫系统通过检测入侵微生物的mRNA来识别它们，并产生炎症反应。科学家们的mRNA注射进去，免疫系统觉得像是病原体来入侵了。
但这个答案带来了另一个问题，为什么每个人体内的每个细胞都会制造mRNA，而免疫系统对此视而不见。
卡里科博士想知道啥原因，“为什么我制造的mRNA显得这么扎眼呢？”
实验的对照最终提供了线索。两位博士注意到，他们的mRNA引起了免疫过度反应。但是控制分子，另一种人体RNA，所谓的转移RNA，或tRNA就很幸运。tRNA中一种叫做伪尿嘧啶的分子，能帮助从疫反应的打压中逃脱。
事实证明，自然产生的人类mRNA也含有这种分子。
将这种分子添加到他们制造的mRNA上，效果也一样，而且还让mRNA变得更强壮了，打了鸡血一般，引导每个细胞合成10倍的mRNA的蛋白质。
在mRNA中加入伪尿嘧啶，可以保护免受人体免疫系统的伤害，虽然是在基础科学实验中发现的一个小点，却具有令人兴奋的应用。这意味着mRNA可以在不引起免疫系统攻击的情况下，改变细胞的功能。
韦斯曼说，“我们俩都开始写信要资助，最终没得到多少。人们对mRNA不感兴趣。审核拨款的人说，mRNA不会是一种很好的治疗方法，所以别找麻烦了。”
主流科学期刊也拒绝了他们的研究。这项研究最终发表在了《免疫》(Immunity)上，几乎没有引起注意。
两位博士随后展示了他们可以诱导动物的体内——是一只猴子，产生他们选择的蛋白质。在这个案例中，他们给猴子注射了促红细胞生成素的mRNA，刺激身体产生红细胞的蛋白质，结果猴子的红细胞数量激增。
科学家们认为，同样的方法也可以用来促使身体制造任何蛋白质药物，如胰岛素、其他激素或一些新的糖尿病药物。至关重要的是，mRNA还可以用来制造闻所未闻的疫苗。
因为医生无需将病毒的一部分注射到体内，只需注射mRNA，就会让细胞只制造出人们需的的病毒那一部分。
韦斯曼说，“我们与制药公司和风险投资家都聊了，没人在乎。我们喊啊喊啊，没人听。”
不过，最终有两家生物技术公司注意到了这项研究：美国的Moderna和德国的BioNTech。辉瑞的疫苗是与BioNTech合作的，现在这两家公司为韦斯曼博士的实验室提供资金。
“喔，管用”
不久，一种mRNA流感疫苗的临床试验开始进行，人们还在努力研制针对巨细胞病毒和寨卡病毒等病毒的新疫苗，然后是冠状病毒。
研究人员20年前就知道，任何冠状病毒的关键特征，都是位于表面的刺突蛋白，这使病毒能够将自己注射到人类细胞中，这就是mRNA疫苗的靶点。
中国科学家公布了2020年1月在武汉肆虐的病毒基因序列，各地的研究人员都开始疯狂工作。BioNTech在数小时内设计出了mRNA疫苗，Moderna只用了两天时间就完成了设计。
这两种疫苗的思路，都是将mRNA引入人体内，简单地指导人类细胞产生新冠病毒的刺突蛋白。免疫系统会发现这种蛋白质，将其视为外来物种，提前学会在新冠病毒出现在体内时攻击它。
然而，疫苗需要一个脂质泡来包住mRNA，并将其带到要进入的细胞中。得益于加拿大(专题)列颠哥伦比亚大学的皮特·卡利斯在内的多位科学家长达25年的研究成果，这款为mRNA 量身打造的运载工具很快问世。
科学家们还需要从中国研究人员提供的大量基因数据中，分离出病毒的刺突蛋白。美国国立卫生研究院的巴尼·格雷厄姆博士和德克萨斯大学奥斯汀分校的杰森·麦克莱伦博士，很快就解决了这个问题。
11月8日，辉瑞-BioNTech研究的第一个结果出来了，显示mRNA疫苗对新病毒具有强大的免疫力。
听到消息，卡里科博士转向她的丈夫说，“嘿，管用吧，我就知道。”
为了庆祝，她吃了一整盒巧克力花生，自己吃的。
韦斯曼则和家人一起庆祝，从一家意大利餐厅叫了外卖，他说配了红酒。
在内心深处，他感到一种敬畏。韦斯曼博士说，“我的梦想一直是在实验室里，研发出一些能帮助人类的东西，我已经满足了我的人生梦想。”
卡里科博士和韦斯曼博士于2020年12月18日在宾夕法尼亚大学接种了疫苗，接种现场记者们蜂拥而至，变成了一场新闻发布会。
当镜头闪动时，卡里科博士开始一反常态地感到不太自然。一位高级管理人员告诉准备打针的医生和护士，研究疫苗的科学家就在这里，大家都开始鼓掌。
卡里科博士哭了。
兰格说，对科学家和整个世界来说，事情本来也会变得很不一样。
“可能有很多像她一样失败的人，”他说。
从诺贝尔奖，看美国科技为何强大
老鱼讲古 ｜2023-10-08
最近几天，是今年的诺贝尔奖颁发的时候，和往常一样，除了文学奖、和平奖之外，科学类的奖项里，美国又是最大的赢家。
在今年已经揭晓的诺贝尔物理、化学和医学奖中，有8位科学家获奖，其中6位是美国人。
但值得注意的是，这些在美国的科学家中，只有2位是真正出生在美国的，其他4位分别出生在匈牙利、法国和前苏联。
但上述这些人也被称作是“美国科学家”，因为他们的研究成果是在美国取得的，他们工作和服务的机构也都是美国的，也就是说，他们创造的科学成果，也是美国最先享受的。
美国是迄今为止获得诺贝尔奖科学类奖项最多的国家，据统计，截止去年，美国一共有384个人获得过诺贝尔奖，在过去一百年里，获得过诺贝尔奖最大的30所大学里，美国占到了20所。
因此，美国是目前世界上公认的科技最发达的国家。
美国是怎么成为科技最发达的国家的呢？大部分人都会这么回答，因为美国有世界上最好的大学教育和水平最高的科研机构。
但从今年诺贝尔奖的结果我们可以看出来，上述并不是美国科技强大的真正、全部的原因，拥有国际化的人才是美国在科研领域最大的竞争力。
事实上，在诺贝尔奖最早的那些年里，美国并没有现在这种碾压式的优势。从1901第一次颁发诺贝尔奖开始，一直到1930年，这期间诺贝尔奖的最大赢家是德国。
在这段时间里，全世界获得诺贝尔科学奖的总共有93人，其中德国是28人，英国是15人，法国是13人，而美国只有4人获奖。
德国之所以在20世纪前端的科技水平领先世界，这主要得益于他们优秀的大学制度。德国获得诺贝尔奖的人，一水儿的都是大学教授。
仅在柏林大学一个学校里，光物理学家的教授就有基尔霍夫、爱因斯坦、薛定谔、海森堡、玻恩。还有化学家霍夫曼、拜耳、艾米尔?费歇尔、德拜、能斯特、哈恩等这些如雷贯耳的大科学家。
另外还有生物学家魏尔啸、科赫、埃尔利希；数学家魏尔斯特拉斯、狄利克雷、冯?诺依曼和哲学家费希特、谢林、黑格尔、叔本华、杜林等。
这些人随便一个拿出来，都是大师中的大师级的人物。
直到一战爆发后，欧洲出现动荡，再加上二战前后，纳粹在德国实行了文化清洗政策，导致德国和欧洲其他国家的科学家流亡美国躲避战乱，这些来自欧洲的科技人才使得美国的科研水平迅速提升。
不过，要是说美国的科学水平提升完全依赖于这些流亡的科学家，显然也是不准确的，毕竟，当时的南美洲国家比如阿根廷、巴西甚至古巴等也没有战乱，经济在当时也非常发达，可是这些欧洲科学家为什么偏偏要去美国呢？
这当然是由于美国开放、自由的社会制度和本来就水平很高的大学教育和科研基础，而且，早在战前，欧洲和美国的科学家的交流就已经很频繁了，去美国搞研究和教学在那个时候已经蔚然成风，战乱只是加快了这个进程。
而由于大量欧洲科学家的到来，也促进了美国高校体制的多样性改革，使得美国的高等教育得到了迅猛发展，进而成为世界科技最发达的国家。
从1941到1950年开始，美国的诺贝尔科学奖获奖人数开始显著增加，首次达到两位数，但只是以1打头。
从上个世纪50年代和60年代，美国的诺贝尔科学奖获奖数开始以2打头，但进入70年代后就开始一直以3打头了。
现在，美国拥有诺贝尔科学奖获得者（包括毕业生及职员）的大学遍布全国，其中有20人以上获得过诺贝尔奖的大学就有19所。
它们的排序是：1、哈佛大学113人；2、加州大学伯克利分校82人；3、加州理工学院70人；4、哥伦比亚大学69人；5、麻省理工学院62人，芝加哥大学62人；7、斯坦佛大学55人；8、康奈尔大学50人；9、普林斯顿大学42人；10、洛克菲勒大学38人；11、耶鲁大学34人；12、霍普金斯大学30人；13、伊利诺伊大学香槟分校27人；14、宾夕法尼亚大学25人，加州大学圣地亚哥分校25人；16、圣路易斯华盛顿大学24人；17、威斯康星大学麦迪逊分校23人；18、纽约大学20人，19、卡耐基?梅隆大学20人。
这些大学，随便拿出一个来，获得诺贝尔奖的人数都比世界上大部分的国家还要多。
当然了，并不是所有的诺贝尔奖获得者都会和他们所在的美国大学保持良好的关系。
比如获得今年诺贝尔医院奖的卡里科曾经在宾州大学过任教，但是她在宾大的经历很不愉快，因为申请不到经费，她曾经在宾大做不成永久的教职，成了临时工。
2012年宾州大学甚至还逼着她退休，她后来只好去了魏斯曼的实验室工作。这才有了她后来和魏斯曼一起研发疫苗获得诺贝尔奖的事情。
而她和魏斯曼那篇让他们获得诺贝尔奖的论文，一开始投给著名的《自然》杂志，但被拒绝发表，才改在次一级的《免疫》杂志上发表。
如今，卡里科被大家亲切地称为“卡姨”，在她获奖后，宾大也表示了祝贺，但惨遭网友群嘲。
“卡姨”的经历也让我们懂得，美国的大学和科研制度并不是十全十美的，但它有足够自由度和包容性。只有在这样的地方，才会有那句话：“是金子总会发光的”。否则，她遇到的很可能是“明珠暗投”。
诺贝尔科学奖的发展历程是从20世纪早期德国获奖人数独占鳌头到二战结束后美国获奖人数遥遥领先，再到21世纪初期日本获奖人数出现井喷。
可以看出来，提高科研水平，靠闭门造车是没有前途的，只有自由、开放和包容的制度和社会环境才是孕育高科技的最佳土壤。
